两样本孟德尔随机化中工具变量对因果估计的性别特异性影响
——人体测量学性状与乳腺癌关系的实证研究*

徐州医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系(221004) 高一欣 曾 平 赵华硕

【提 要】 目的 研究两样本孟德尔随机化(mendelian randomization，MR)分析中性别特异工具变量对因果效应估计的影响。方法 利用全基因组关联数据以乳腺癌作为结局，以人体测量学性状(身体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、腰围(WC)和臀围(HIP))作为暴露，采用两样本MR逆方差加权法估计因果效应；通过差异检验比较使用女性特异工具变量与性别合并工具变量的因果效应(OR值)；进一步通过敏感性分析验证结果的稳健性。结果 使用性别合并工具变量的MR结果表明BMI/WC与乳腺癌风险存在因果关联(OR值分别为0.85(P=0.003)和0.87(P=0.020))；剔除性别差异的工具变量后，每组OR值与未剔除前基本一致，但WC与乳腺癌的因果关联不再显著(P=0.069)；使用女性特异工具变量的MR结果与使用性别合并工具变量结果相比，每组OR值均呈下降趋势；其中BMI/HIP与乳腺癌的因果关联效应大小发生了明显改变(P<0.05)；例如BMI与乳腺癌因果关联的OR值由0.85下降至0.76。结论 工具变量的性别异质会对MR的因果效应估计产生实质影响，使用性别合并的工具变量可能导致有偏的因果关联。

众所周知，观察性研究中无论采用何种研究设计都难以避免众多已知或未知的混杂因素，从而会对因果推断的效应估计产生偏倚[1-2]。孟德尔随机化(mendelian randomization，MR)方法为解决这一问题提供了行之有效的途径；MR利用遗传变异作为工具变量估计暴露与结局之间的因果关联[3]。为确保MR的有效性，工具变量需满足三个核心假设[4]：(1)与暴露密切相关；(2)与任何影响暴露和结局的混杂因素不相关；(3)只能通过暴露影响结局，即不存在任何多效性效应。过去十几年来大规模全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)已……