巨噬细胞炎性蛋白1α、碱性成纤维细胞生长因子对肺癌脑转移临床诊疗的意义

符晓，朱巍

1包头医学院中心临床医学院，内蒙古包头014040

2包头市中心医院肿瘤科，内蒙古包头014040

在世界范围内，肺癌是病死率最高的恶性肿瘤，并且近年来发病率和病死率均呈逐渐上升趋势，2018年全球癌症数据库显示，肺癌新发病例数达209万，占所有恶性肿瘤的11.6%，病死例数达176万，占所有恶性肿瘤的18.4%。肺癌患者5年生存率提高，可能是由于人们意识到了吸烟的危害，早期肺癌患者接受了有效的胸腔镜治疗及放射治疗，晚期肺癌患者接受了有效的靶向治疗及免疫治疗。在美国，尽管肺癌患者的结局总体较好，但肺癌的预后与确诊时肺癌的分期情况相关，早期发现的肺癌患者预后明显优于晚期发现的患者。肺癌按病理类型不同可分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC约占85%。晚期NSCLC患者的5年生存率不足5%，在诊断时57%的NSCLC患者为晚期，20%的患者发生脑转移，自然病程中脑转移率高达44%，其中以肺腺癌脑转移为主，若不治疗，生存时间为1.0～2.0个月，接受标准放化疗后，中位生存时间为8.8个月。SCLC占肺癌总数的10%～15%，局限期5年生存率为29%，广泛期为3%，确诊时大约2/3的患者已为广泛期，据估计初诊时有10%～20%的SCLC患者已经发生脑转移，自然病程中发生脑转移的患者占65%，尽管接受标准化疗方案的患者初始缓解率高达78%，但大多数患者会在完成初始治疗后的6个月内复发，中位生存时间约为10个月。尽管手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗技术的进步延长了晚期肺癌患者的生存时间，但恶性肿瘤的早发现仍是延长患者生存时间的重要因素。为了实现肺癌脑转移的早诊断早治疗，本研究检测血浆中两种可能提示肺癌脑转移的标志物巨噬细胞炎性蛋白1α（macrophage inflammatory protein-1 alpha，MIP-1α）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF），分析其临床诊疗意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年12月至2020年9月于包头市中心医院肿瘤科初诊的肺癌患者的病历资料。纳入标准：①经病理学明确诊断为肺癌；②生存期≥3个月；③卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥60分。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并严重内科疾病，如心力衰竭、静脉血栓、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、急性胰腺炎、自身免疫疾病等；③不能按时随访者。根据纳入、排除标准，共纳入肺癌患者50例，按照肺癌的转移部位分为脑转移组（21例）和其他器官转移组（29例），所有肺癌脑转移患者给予脑放射治疗，并于脑放射治疗后第30天按时就诊。于包头市中心医院健康体检中心选取21名健康者作为健康对照组。健康对照组纳入标准：年龄为40～75岁。排除标准：①无肿瘤疾病；②无严重内科疾病，如心力衰竭、静脉血栓、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、急性胰腺炎、自身免疫疾病等。脑转移组、其他器官转移组与健康对照组的性别、吸烟史、饮酒史、体重指数（body mass index，BMI）比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 3组研究对象的临床特征

1.2 检测方法

1.2.1 仪器及试剂离心机、-80℃冰箱由包头市中心医院转化医学实验室提供。全自动酶免分析仪、酶标仪、洗板机、全自动加样仪、37℃恒温箱等及人源MIP-1α试剂盒、人源bFGF试剂盒（微孔酶标板、标准品、样本稀释液、检测抗体-HRP、20×洗涤缓冲液、底物A、底物B、终止液等）均购自上海瑞番生物有限公司。

1.2.2 检测方法采用酶联免疫吸附法对脑转移组、其他器官转移组、健康对照组进行血浆MIP-1α、bFGF检测。脑转移组患者行脑放射治疗，脑放疗前及脑放疗后第30天，进行血浆MIP-1α、bFGF检测。

1.3 疗效评价

采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）评价疗效，使用颅脑MRI对脑转移组的治疗效果进行评价，根据靶病灶最大长径的总和计算。完全缓解（CR）：所有靶病灶均消失；部分缓解（PR）：所有靶病灶的最大长径总和减少30%以上；疾病进展（PD）：所有靶病灶的最大长径总和增加20%以上；疾病稳定（SD）：介于PR和PD之间。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 疗效评价

放射治疗后的患者中CR 4例，PR 17例，所有肺癌脑转移患者经脑放疗后治疗均有效。

2.2 MIP- 1 α、bFGF水平的比较

脑转移组、其他器官转移组、健康对照组血浆MIP-1α、bFGF水平比较，差异均有统计学意义（

P

＜0.01）；脑转移组患者MIP-1α、bFGF水平均高于其他器官转移组及健康对照组，其他器官转移组患者MIP-1α、bFGF水平均高于健康对照组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表2）

表2 3组研究对象MIP- 1 α、bFGF水平的比较（pg/ml，± s）

2.3 脑放疗前后MIP- 1 α、bFGF水平的比较

脑放疗后脑转移组患者MIP-1α、bFGF水平均较脑放疗前明显降低，差异均有统计学意义（

P

＜0.01）。（表3）

表3 脑放疗前后脑转移组患者MIP- 1 α、bFGF水平的比较（± s）

2.4 MIP- 1 α与bFGF的相关性

在脑转移组和其他器官转移组中，MIP-1α与bFGF不存在相关性（

r

=-0.075、-0.186，

P

＞0.05）；在健康对照组中，MIP-1α与bFGF呈正相关（

r

=0.615，

P

=0.003）。

3 讨论

使用血浆检测的方法发现脑转移瘤是一种操作成本低、创伤小的脑转移瘤诊断方式，代表生物学诊断脑转移瘤技术，有别于颅脑MRI的解剖结构诊断技术。本研究结果显示，肺癌脑转移患者血浆MIP-1α、bFGF水平均高于肺癌其他器官转移患者及健康人群，证明MIP-1α、bFGF可能是提示肺癌脑转移的相关因子。曹芽在相关研究中指出，肺癌患者肿瘤细胞的细胞质及细胞膜可以表达MIP-1α，且在晚期肺癌患者中的表达高于早期肺癌患者及健康人，结果提示MIP-1α是肺癌的不良预后因素，对本研究结果有一定支持作用。相关研究指出，在转移相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）中高水平的趋化因子C-C基元配体2（chemokine C-C motif ligand 2，CCL2）与趋化因子C-C基元受体2（chemokine C-C-motif receptor 2，CCR2）结合促进MIP-1α分泌，促进TAM聚集及TAM与肿瘤细胞的相互作用促进肿瘤转移，支持MIP-1α对肺癌远处转移发挥一定作用。MIP-1α与T淋巴细胞跨内皮迁移相关，过表达的MIP-1α能够辅助T淋巴细胞迁移入脑。皮新苗等的研究指出，肺癌脑转移患者细胞中MIP-1α的表达高于健康人，

MIP-1α

siRNA干扰的细胞跨内皮迁移力下降，血管内皮细胞黏附力明显减低，跨内皮电阻显著升高，表明MIP-1α具有诱导肺癌发生脑转移的作用，支持MIP-1α促进脑转移的研究结果，MIP-1α可能为肺癌脑转移的生物标志物。

bFGF是中枢神经系统的生物标志物之一，对中枢神经系统肿瘤细胞增殖、分化、迁移有确定作用，相关研究已证实bFGF在成人脑肿瘤中过表达。Zhang等在研究中指出，bFGF可以通过促血管生成作用促进肿瘤细胞生长，抗bFGF治疗可以通过抑制蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路阻止肺癌新生血管生成，起到抑制肺癌进展转移的作用，支持本研究结果。Hu等的研究结果显示抗bFGF治疗对于SCLC和早期可手术的NSCLC有效，但是与晚期NSCLC的不良预后无关，需进一步研究加以验证。Gridley等的研究结果显示bFGF在脑肿瘤及肺腺癌脑转移患者血液中高表达，经脑放射治疗后大多数测试对象血浆bFGF降低，提示bFGF可能提示肺癌脑转移，可能具有指导肺癌脑转移患者脑放疗效果评价的作用，与本研究结果相契合，但近年来相关研究不足，仍有必要进行进一步的研究以确定其对发病或治疗结果的作用。

本研究尚存在一些不足，仅研究两个生物标志物对肺癌脑转移的价值可能存在一定的局限性，尽管研究对象入组时尽量排除患者存在其他疾病的可能，但入组患者仍可能存在潜在的疾病，成为本研究的潜在干扰因素，不能非常确定MIP-1α和bFGF的增高是由肺癌脑转移导致还是一些潜在疾病干扰了研究结果，因此应寻找更多可能提示肺癌脑转移的生物因子进行联合检测，成为提示肺癌脑转移的特异性因子组合，这将是以后研究的重点。收集病例时并非所有肺癌患者都能达到纳入标准，导致样本数量相对较少，应收集更多的临床病例对本研究的结果加以验证。