血清肿瘤标志物对胃癌患者术后复发转移的预测价值及影响因素分析

董林，齐笛，何佳婧，李予南

三门峡市中心医院医学检验科，河南 三门峡472000

胃癌是起源于胃肠黏膜上皮的恶性肿瘤，具有明显的地域、性别、年龄差异，好发于中老年人群，男性患病率明显高于女性，根据2015年国家肿瘤登记中心流行病学调查数据显示，胃癌列中国癌症发病率和病死率的第2位，每年病死例数近50万例。胃癌的生物学恶化程度较高，转移扩散情况严重，患者多预后不佳，因此，早期预估肿瘤浸润转移情况对延长胃癌患者的生存期有重要意义。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是位于胃肠黏膜上皮的糖蛋白，糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）则是表达于高分子量黏蛋白上的糖类位点，二者均可与整合素家族互相结合，介导钙非依赖性细胞间的黏附作用，其机制与肿瘤侵袭转移密切相关。CA19-9与CA72-4均是重要的胃癌肿瘤标志物，因此，本研究探讨CEA、CA19-9、CA72-4等血清肿瘤标志物与胃癌细胞浸润转移的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2017年12月三门峡市中心医院收治的胃癌患者。纳入标准：①经手术病理或胃镜证实为胃癌，均为初次诊断；②具有典型的腹痛、反酸、恶心呕吐等临床症状；③新辅助治疗前均接受血清CEA、CA19-9、CA72-4水平检测；④病检区域淋巴结清扫标本至少含15个淋巴结；⑤病历资料完整。排除标准：①合并肿瘤脑转移，或心、肝、肾等重要器官功能障碍；②合并严重感染；③合并其他恶性肿瘤；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤存在肢体障碍或精神障碍；⑥生存期不足6个月；⑦无法完成随访；⑧具有影响预后评估的因素。依据纳入和排除标准，本研究共纳入170例胃癌患者，其中男113例，女57例；年龄25～68岁，平均（48.52±8.69）岁；依据国际抗癌联盟（Union of International Cancer Control，UICC）肿瘤 TNM 分期标准：Ⅰ期15例，Ⅱ期23例，Ⅲ期43例，Ⅳ期89例。

1.2 观察指标和评价标准

①抽取所有患者空腹静脉采血3～5 ml，3000 r/min（离心半径15 cm）离心10 min后收集血清，采用酶免发光分析仪及配套试剂，以酶联免疫吸附测定检测患者血清CEA、CA19-9、CA72-4水平，依据UICC肿瘤TNM分期标准对170例胃癌患者进行分析，比较不同TNM分期患者血清CEA、CA19-9、CA72-4水平。②采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线和曲线下面积（area under the curve，AUC）评估 CEA、CA19-9、CA72-4对胃癌患者术后复发转移的预测价值。③收集170例患者年龄、肿瘤大小、浸润深度、脉管癌栓等临床特征，行胃癌根治术后采用门诊随访或电话随访等方法对所有患者进行为期2年的随访，随访截止时间为2019年12月，定期行腹部B超、X线胸片、CT及血常规等检查，以复发转移或随访截止时间为随访终点，统计所有胃癌患者的复发转移情况。依据复发转移情况，将所有胃癌患者分为复发转移组和未复发转移组，比较两组患者性别、年龄、肿瘤大小、浸润深度、脉管癌栓、CEA水平、CA19-9水平、CA72-4水平等临床特征，胃癌患者术后复发转移的危险因素采用多因素Logistic回归分析。采用Cox风险回归模型分析胃癌术后患者预后的影响因素。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 不同TNM分期胃癌患者血清肿瘤标志物水平比较

不同TNM分期胃癌患者血清CEA、CA19-9、CA72-4水平比较，差异均有统计学意义（

P

＜0.01），胃癌患者的TNM分期越晚，血清CEA、CA19-9、CA72-4水平越高，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表1）

表1 不同TNM分期胃癌患者血清肿瘤标志物水平比较（± s）

2.2 CEA、CA19- 9、CA72- 4水平对胃癌患者术后复发转移的评估价值

ROC曲线显示，CEA、CA19-9、CA72-4水平预测胃癌患者术后复发转移的AUC分别为0.830、0.683、0.725，cut-off值分别为51.62 μg/L、69.38 U/ml、26.67 U/ml。（表 2、图 1）

图1 CEA、CA19- 9、CA72- 4水平预测胃癌患者术后复发转移的ROC曲线

表2 CEA、CA19- 9、CA72- 4水平对胃癌患者术后复发转移的评估价值

2.3 临床特征的比较

截至随访终点，170例胃癌患者中，复发转移75例，未复发转移95例，复发转移率为44.12%（75/170），依据复发转移情况，将所有胃癌患者分为复发转移组（

n

=75）和未复发转移组（

n

=95）。复发转移组和未复发转移组患者性别比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05），复发转移组和未复发转移组患者年龄、肿瘤大小、TNM分期、浸润深度、脉管癌栓、术后辅助治疗情况、CEA水平、CA19-9水平、CA72-4水平比较，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表 3）

表3 复发转移组和未复发转移组胃癌患者临床特征的比较

2.4 胃癌患者术后复发转移影响因素的多因素Logistic回归分析

将单因素分析中差异有统计学意义的因素年龄、肿瘤大小、浸润深度、TNM分期、脉管癌栓、术后辅助治疗情况、CEA水平、CA19-9水平、CA72-4水平作为自变量，术后复发转移情况作为因变量纳入Logistic回归分析，结果显示，年龄不是胃癌患者术后复发转移的独立危险因素；浸润深度达浆膜层、TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期、合并脉管癌栓、未接受术后辅助治疗、CEA≥51.62 μg/L、CA19-9≥69.38 U/ml、CA72-4≥26.67 U/ml均是胃癌患者术后复发转移的独立危险因素（

P

＜0.05）。（表4）

表4 胃癌患者术后复发转移的多因素Logistic回归分析

3 讨论

肿瘤细胞浸润转移是恶性肿瘤重要的生物学特征，亦是加重患者病情、导致患者预后不良的重要因素。目前，临床对于肿瘤细胞浸润转移的机制尚未完全明确，但相关研究证实，肿瘤细胞浸润转移的基本模式为肿瘤细胞脱落并黏附于细胞外基质，在血管或淋巴管中随之流动，浸润至机体其他部位形成转移病灶。目前，临床已发现多种血清肿瘤标志物与细胞黏附相关，其水平可影响细胞转移潜能。

血清肿瘤标志物是由细胞自身合成，机体对肿瘤细胞发生反应时升高的一类物质，在机体正常组织中含量极低，而在肿瘤患者血清中明显升高。CEA是临床常用血清肿瘤标志物，是一种多糖蛋白质，能够在血液与组织液循环中运输肿瘤细胞。CEA首先由结肠癌和胚胎组织中提取，CEA水平升高能够破坏上皮组织的完整性，促进肿瘤细胞从原发病灶脱落至邻近组织，促进肿瘤细胞的浸润转移，既往相关研究证实，CEA水平升高与消化系统肿瘤细胞的浸润转移密切相关。CA19-9是一种单涎酸神经节苷酯，最初在胰腺癌患者血清中发现，相关临床研究表明，其与恶性肿瘤细胞浸润转移存在联系，但其在消化道肿瘤中的价值仍有待进一步研究证实。CA72-4属于高分子量糖蛋白，亦是肠道肿瘤的重要血清标志物，研究指出，3.5%的健康者、6.7%的胃肠道良性疾病、40.0%的胃肠道肿瘤和24.0%的卵巢癌患者中均可见CA72-4水平明显升高，但有学者指出，CA72-4灵敏度并不高，需与其他血清肿瘤标志物联合以互补运用，提高胃癌患者预后的评估临床价值。

本研究结果表明，不同TNM分期胃癌患者血清CEA、CA19-9、CA72-4水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.01），Ⅳ期胃癌患者血清CEA、CA19-9、CA72-4水平高于Ⅰ～Ⅲ期患者，表明胃癌患者的TNM分期越晚，血清CEA、CA19-9、CA72-4水平越高。此外，复发转移组患者血清CEA、CA19-9、CA72-4水平均明显高于非复发转移组患者，表明血清CEA、CA19-9、CA72-4水平可能与胃癌患者术后复发转移情况有关，上述研究结果表明CEA、CA19-9、CA72-4均可能促进胃癌细胞浸润侵袭，并有助于肿瘤细胞远处转移。由此可见，CEA、CA19-9、CA72-4不仅能够提示胃癌诊断分期，还可对胃癌患者的术后转移病灶进行动态监测，以及时有效进行干预，延长患者的生存期，改善预后。

本研究还采用ROC曲线进一步分析CEA、CA19-9、CA72-4水平对胃癌患者术后复发转移的预测价值，结果显示，CEA、CA19-9、CA72-4水平预测胃癌患者术后复发转移的AUC分别为0.830、0.683、0.725，表明CA19-9、CA72-4水平对胃癌患者术后复发转移的预测价值较低，而CEA的预测价值更高，表明血清CEA、CA19-9、CA72-4水平均可能与胃癌患者术后复发转移有一定相关性，能够提示肿瘤细胞浸润转移。本研究结果显示，cutoff值分别为 51.62 μg/L、69.38 U/ml、26.67 U/ml，表明高于此临界值能够有效预测肿瘤细胞的转移，并据此改善诊疗方案，积极干预病情。本研究胃癌患者术后复发转移影响因素的多因素Logistic分析结果显示，浸润深度达浆膜层、TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期、合并脉管癌栓、未接受术后辅助治疗、CEA≥51.62 μg/L、CA19-9≥69.38 U/ml、CA72-4≥26.67 U/ml均是胃癌患者术后复发转移的独立危险因素（P＜0.05），与既往文献多认为脉管癌栓、浸润深度与恶性肿瘤患者术后复发转移有关相符。本研究矫正其他病理因素影响后发现，CEA、CA19-9、CA72-4水平均高于cut-off值的胃癌患者术后复发转移风险分别是低水平患者的1.687倍、1.368倍、1.499倍，表明即使TNM分期较低，但针对CEA、CA19-9、CA72-4水平较高患者仍需密切监测病情并积极治疗。

综上所述，CEA、CA19-9、CA72-4水平与肿瘤细胞浸润转移有关，可用于临床预测胃癌患者术后复发转移情况，筛选高危人群。