免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌引起相关肺炎的临床分析

马丽云，闫春良，赵秋红，任喜艳，郑清月

北京航天总医院呼吸内科，北京100076

肺癌是全世界发病率和病死率均最高的恶性肿瘤。肺癌治疗已经进入了免疫治疗时代。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）是针对机体免疫检查点的单克隆抗体，可以阻断T细胞负性共刺激信号通路，恢复机体的抗肿瘤免疫应答，促进T细胞对肿瘤细胞的清除。目前ICI主要包括程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称 PD-1）/程序性死亡受体配体 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PDL1）抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂。无论是ICI单药治疗还是ICI联合化疗均可获得较高的客观缓解率和较长的持续缓解时间。然而，ICI为晚期肿瘤患者带来长期临床获益的同时，也可能引起全身系统性免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE），其本质上为免疫系统过度激活导致的炎症反应，主要累及皮肤、胃肠道、内分泌系统、肝脏和肺等。irAE多为轻中度，但也会出现免疫检查点抑制剂相关肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）、ICI相关性间质性肾炎及ICI相关性心肌炎等严重不良反应，甚至危及生命。CIP是一种由ICI治疗引起的临床、影像和病理表现不同的肺损伤。本研究分析了晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者应用ICI治疗后出现CIP的临床特征、发生时间、严重程度、影像学表现、治疗及转归情况，旨在为CIP的诊治提供临床参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年7月至2021年1月于北京航天总医院接受ICI治疗的晚期NSCLC患者的临床资料。纳入标准：经病理检查确诊为NSCLC；年龄＞18岁；采用ICI单药或联合治疗后经临床评估发生CIP，不论其ICI治疗线数。排除标准：ICI治疗前后有明确肺转移浸润或肺部感染。依据纳入和排除标准，本研究共纳入125例晚期NSCLC患者。

1.2 方法

分析NSCLC患者ICI治疗后irAE的发生情况，收集发生CIP患者的临床特征、CIP发生时间、严重程度、影像学表现、治疗及转归等临床资料。采用常见不良反应事件评价标准（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）5.0版评价患者的不良反应，分为1～5级。随访截止时间为2021年1月31日。对收集的数据进行描述性分析。

2 结果

2.1 晚期NSCLC患者的临床特征

125例晚期NSCLC患者接受了ICI单药或联合治疗，年龄为38～86岁，中位年龄为73岁；男101例，女24例；接受ICI治疗的药物种类和患者例数分别为帕博利珠单抗96例，信迪利单抗7例，卡瑞利珠单抗12例，纳武利尤单抗4例，替雷利珠单抗4例，阿替利珠单抗2例。32例（25.6%）患者发生了irAE，其中7例（5.6%）患者发生CIP。

2.2 发生CIP患者的主要临床资料

7例发生CIP的患者中，2级CIP 4例（57.1%），3级CIP 3例（42.9%），发生时间为ICI治疗后1天至69周，中位发生时间为27周。7例（100%）患者出现CIP临床表现，其中喘息7例，咳嗽5例，发热3例，咯血2例。胸部CT影像学表现：双肺磨玻璃影5例，双肺斑片影3例，斑片影合并网格影2例，双肺实变影3例。7例患者接受了激素治疗，激素治疗后，6例患者病情好转，1例患者CIP无好转，经激素联合托珠单抗治疗后好转；1例患者因免疫相关性肠炎死亡，1例患者因鳞状细胞癌形成肺空洞病变，反复咯血，最终因大咯血死亡。无CIP导致的死亡病例。治疗好转后，4例患者停用免疫治疗，3例患者再次接受ICI治疗，其中2例患者应用度伐利尤单抗治疗，1例患者再次应用帕博利珠单抗治疗，病情均稳定。（表1）

表1 7例经ICI治疗发生CIP的NSCLC患者的主要临床资料

3 讨论

目前临床报道CIP的发生率为3%～5%。ICI单药治疗时CIP的发生率＜5%，PD-1抑制剂导致的CIP及重度CIP的发生率分别为3.6%及1.1%。一项荟萃分析表明，PD-1/PD-L1抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗）较CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）增加了所有等级CIP的发生风险；与化疗相比，仅帕博利珠单抗显著增加了3～5级CIP的发生风险；PD-L1抑制剂导致的各级及3～5级CIP的发生率均相对较低，CTLA-4抑制剂单药似乎并不增加肺炎的发生率，但是伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗导致的1～5级/3～5级CIP的发生风险均高于两种药物分别单独应用。本研究纳入了125例晚期NSCLC患者，均接受ICI单药或联合治疗，CIP的发生率为5.6%。义维丽等研究中109例NSCLC患者采用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗，13例患者出现CIP，发生率为11.9%。以上均提示真实世界中，CIP的发生率较高，可能与临床研究中将一般健康状态评分较差、合并间质性肺疾病和慢性阻塞性肺疾病等患者排除在外有关。

研究报道，从ICI给药开始到停药后均可出现CIP，临床中应全程对CIP进行监测。研究提示肺癌患者CIP发生在应用PD-1抑制剂的早期，较其他肿瘤（如黑色素瘤、淋巴瘤）发生早，可能是因为肺癌患者肺部肿瘤负荷高，呼吸道症状出现早，且CT检查频率高。研究表明，早期发现的CIP可能级别更高。本研究发现，CIP发生时间为ICI治疗后1天至69周，早期发生CIP的2例患者CIP分级均为3级，级别较高，分别合并免疫相关性肠炎和肺空洞，与以上研究结果相符。原因可能是高级别的CIP患者本身具有急性肺损伤，且合并其他系统不良反应或肺部基础疾病，病情较重，临床症状明显且出现早。

本研究中7例患者出现CIP临床表现，其中喘息7例，咳嗽5例，发热3例，咯血2例。CIP患者的临床表现缺乏特异性，最常见的症状为呼吸困难、活动耐量下降及咳嗽，也可出现发热、胸痛等。CIP病程可表现为爆发性、急性、亚急性、慢性以及隐匿性。晚期患者体格检查中下肺可出现爆裂音。

CIP的影像学表现多样，包括磨玻璃影、实变影、纤维条索、小叶间隔增厚、牵张性支气管扩张、小结节影、网状影等。研究提示，CIP肺损伤的分布模式最常见为双侧多叶多段，也可见单侧或单叶病变。对于复发者，影像学分布可前后一致，也可呈游走性。本研究与上述描述符合。

CIP治疗的基本用药为激素，规律、足量的激素治疗有效率为70%～80%。对于2级及以上CIP，具有临床症状者需进行激素治疗，1级CIP暂可观察，若临床出现进展，则应予以激素治疗，整体疗程为6～8周，一般小于12周。在48～72 h内，临床医师可通过临床情况判断CIP对激素治疗是否敏感。对于激素初治不敏感的难治性CIP，应除外感染、肺栓塞等原因。根据文献报道及临床实践，难治性CIP可考虑以下措施：①冲击量激素治疗，需除外感染；②丙种免疫球蛋白，不良反应少，尤其适用于感染不能除外的患者；③白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）受体抑制剂托珠单抗，尤其适用于合并系统性炎症反应综合征的患者，可阻断炎症瀑布反应，减少全身炎症反应和肺损害；④抗肿瘤坏死因子抗体英夫利西单抗，多个指南推荐其用于肠炎、肾炎患者，个案或小样本病例中曾用于治疗CIP，疗效不肯定，易合并感染或导致潜伏性或慢性感染活动或感染加重，如播散性肺结核、乙肝病毒活动；⑤其他免疫抑制剂，包括吗替麦考酚酯、环磷酰胺等，均可用于免疫相关性间质性肺疾病，可作为激素起效后的长期免疫抑制维持治疗，但起效慢，对急性病程的CIP作用有限。

大多数CIP的预后良好，2级及以上CIP患者需暂停ICI治疗，部分患者在CIP治疗后，可考虑再次应用ICI治疗。本研究中，7例CIP患者接受了激素治疗，6例患者病情好转，1例难治性CIP患者应用激素联合托珠单抗治疗后好转。4例CIP患者停用免疫治疗，2例改用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗治疗，1例再次应用帕博利珠单抗治疗，病情稳定。Simonaggio等对93例应用ICI治疗后出现irAE的肿瘤患者进行回顾性研究，其主要肿瘤类型或部位为黑色素瘤（33%）、肺癌（16%）、结直肠癌（9%）和淋巴瘤（9%），其中40例患者再次接受了ICI治疗，17例患者出现同一类型irAE复发，5例患者出现了新的irAE；5例出现CIP的患者经再次ICI治疗后，1例患者出现了CIP复发，而且复发的irAE并未较初发的irAE严重或难治。是否可以再次接受ICI治疗可依据以下原则：①前期ICI治疗的疗效。前期治疗完全缓解者，建议观察；前期治疗进展者，不再考虑再次ICI治疗；前期获得部分缓解或疾病稳定者，可考虑再次ICI治疗。②初发CIP的情况。对于1～2级CIP，激素治疗敏感者，可考虑再次ICI治疗；部分3级CIP，激素治疗敏感且恢复良好者，可考虑再次ICI治疗；建议再次ICI治疗前复查肺功能，评估初次CIP后肺功能受损程度及后续对于再次出现CIP的耐受性。对于合并严重肺基础疾病、激素治疗后吸收缓慢、无法在8～12周内完全停药或一次CIP后肺功能受损严重者，不建议再次接受ICI治疗。接受再次ICI治疗的患者需定期评估疗效同时严密监测不良反应，包括CIP以及其他irAE，如再次出现CIP，则治疗后不再考虑ICI治疗。再次ICI治疗用药方面，如初始为PD-1/PD-L抑制剂联合CTLA-4双ICI治疗，则继续双ICI治疗复发的风险大且严重程度高，不建议继续联合治疗，可考虑选择其中一种。对于单ICI治疗者，一般选择原药再次治疗，换药治疗的风险及疗效尚无数据支持。

综上所述，NSCLC患者接受ICI治疗后可发生CIP，CIP虽然是一种少见且严重的不良事件，但经及时发现、合理治疗后，大多预后良好，部分患者可尝试再次接受ICI治疗，有望使晚期NSCLC患者获得更大的临床获益。