原发灶姑息放疗对未接受原发灶手术的局部晚期或远处转移性胃癌患者远期生存影响的多中心、回顾性研究△

华丽，陈绍俊#，陈海辉，梁世雄

1柳州市工人医院肿瘤科，广西柳州545005

2广西医科大学附属肿瘤医院放疗科，南宁530022

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，手术是唯一可根治的治疗手段，但超过半数的患者在就诊时已达到中晚期。未接受或无法接受根治性手术的胃癌患者，接受姑息化疗的中位总生存期（overall survial，OS）为 7.9～13.8 个月。有研究表明，姑息性切除术可延长胃癌患者的生存期，但放疗是否可获得生存获益，仍缺乏明确证据。本研究回顾性分析未接受原发灶手术治疗的局部晚期或转移性胃癌患者的临床特征，探讨原发灶姑息放疗对患者生存情况的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月至2019年1月柳州市工人医院和广西医科大学附属肿瘤医院收治的未接受原发灶手术治疗的局部晚期或转移性胃癌患者。纳入标准：①均经病理学检查确诊为胃癌，Lauren分型为肠型；②至少有1个可测量病灶；③不愿或无法手术的局部晚期或转移性胃癌；④接受原发灶姑息放疗和全身化疗。排除标准：①患有其他肿瘤；②具有症状的中枢神经系统转移，或难以控制的腹腔积液、黄疸；③美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分＞2分；④缺乏完整随访资料。依据纳入和排除标准，本研究共纳入126例未接受原发灶手术或转移性胃癌患者，其中男78例，女48例；年龄29～77岁，中位年龄61岁，＜60岁54例，≥60岁72例；T分期：T期18例，T期11例，T期44例，T期53例；N分期：N期12例，N期16例，N期98例；M分期：M期33例，M期93例；病理类型：腺癌66例，黏液腺癌15例，印戒细胞癌14例，未分化癌22例，混合细胞癌9例；对初始化疗有反应94例，对初始化疗无反应32例；PS评分：0～1分87例，2分39例；无远处转移33例，寡转移（指转移器官≤2个，总转移数目≤5个）45例，多发转移48例；转移器官数目：0个33例，1个49例，≥2个44例（其中肝转移44例，肺转移19例，腹膜及腹腔淋巴结转移39例，骨转移20例，盆腔转移13例，其他部位10例）。

1.2 放化疗方法

1.2.1 原发灶姑息放疗126例患者均接受CT定位扫描，扫描前2～4 h禁食，患者取仰卧位，双臂上举抱头，用体部热塑膜固定体位，扫描层间距为5 mm，扫描范围从膈上5 mm至脐水平。靶区勾画：CT扫描图像通过VARIAN局域网传输至VARIAN三维治疗计划系统，并在系统上进行靶区、周围重要器官（脊髓、肝脏、双侧肾脏、治疗区域小肠、十二指肠及心脏）的逐层勾画。放疗靶区需结合CT、MRI及胃镜检查以明确肿瘤具体位置，由具有放疗资质的主治医师独立勾画靶区，并由2名副主任医师及以上职称的放疗专业医师共同审核、修改。放疗范围只包括可见的大体肿瘤，即原发灶大体肿瘤靶区（gross target volume，GTV）及转移区域淋巴结大体肿瘤靶区（gross tumor volume of metastatic regional lymph node，GTVnd），不做淋巴引流区的预防照射。GTV和GTVnd相应在前后、左右、上下均外放5 mm形成计划靶区（planning target volume，PTV）。所有患者均接受三维适形调强放疗，完成放疗计划后，再由1名放疗专业的副主任医师通过剂量体积直方图（dose volume histograms DVH）对危及器官的照射剂量及靶区适形度进行评价、审核。放疗总剂量为45.0～50.4 Gy，单次照射剂量为1.8～2.0 Gy，每周5次，共25～28次，照射剂量完成度＞90%。

1.2.2 全身化疗126例患者均接受至少过2个周期以上以铂类药物为基础的化疗，化疗可在原发灶放疗前后进行。化疗剂量根据体表面积计算，70岁以上且机体状况较差的患者，可以根据患者的实际情况，在标准剂量的基础上下调15%～20%。化疗方案包括：奥沙利铂+替吉奥（SOX）方案、奥沙利铂+卡培他滨（CAPOX）方案、顺铂+替吉奥（SP）方案、奥沙利铂+雷替曲塞。

1.3 随访

采用电话随访的方法对126例患者进行随访，随访截止时间为2019年8月，观察患者的预后情况，包括OS、无进展生存期（progression-free survival，PFS）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对所有数据进行统计分析，采用Graph Pad Prism 8.2软件绘制生存曲线，Stata 15软件绘制森林图，通过Kaplan-Meier法观察患者的生存情况，采用Cox回归模型分析影响OS的相关因素；以P＜0.05为差异统计学意义。

2 结果

2.1 生存情况

126例未接受原发灶手术的局部晚期或转移性胃癌患者，随访时间为6～42个月，中位随访35个月；OS为5～42个月，中位OS为18个月；PFS为2～28个月，中位PFS为10个月；1、2、3年累积生存率分别为57.8%、37.3%和20.6%。（图1、图2）

图1 126例未接受原发灶手术的局部晚期或远处转移胃癌患者的OS曲线

图2 126例未接受原发灶手术的局部晚期或远处转移胃癌患者的PFS曲线

2.2 未接受原发灶手术的局部晚期或转移性胃癌患者OS单因素分析

单因素分析结果显示，年龄、N分期、M分期、对初始化疗的反应、PS评分、转移类型和转移器官数目均可能是影响未接受原发灶手术局部晚期或转移性胃癌患者OS的因素（P＜0.05）。转移性胃癌分层分析结果显示，寡转移患者的OS较多发弥漫性转移的患者明显延长（HR=15.028，95%CI：7.000～32.260，

P

=0.000）。（表 1、图3）

表1 未接受原发灶手术的局部晚期或转移性胃癌患者OS单因素分析（ n=126）

图3 126例未接受原发灶手术的局部晚期或转移性胃癌患者OS相关因素森林图

2.3 未接受原发灶手术的局部晚期或转移性胃癌患者OS多因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的因素即年龄、N分期、M分期、对初始化疗的反应、PS评分、转移类型和转移器官数目作为自变量，以患者OS作为因变量进行Cox回归模型分析，结果显示，N分期、M分期、对初始化疗反应情况、转移类型均是患者OS的影响因素（

P

＜0.05）。（表2）

表2 126例未接受原发灶手术的局部晚期或转移性胃癌患者OS多因素分析

3 讨论

单纯系统性地全身治疗缺点为局部控制不足，目前，全程管理的综合治疗模式理念强调系统治疗的同时进行局部治疗，如晚期肝转移直肠癌对直肠原发灶进行局部切除，对有远处转移的晚期肾癌患者的肾脏原发肿瘤进行局部手术切除，原发灶局部治疗可在单纯系统性治疗的基础上进一步延长晚期恶性肿瘤患者的生存期。越来越多的研究探讨Ⅳ期非小细胞肺癌及食管癌患者进行姑息放疗，显示出对原发灶姑息放疗在远期生存上获益的价值。对于未接受手术局部晚期或远处转移的胃癌，能否借鉴与复制Ⅳ期肺癌及食管癌的成功经验，值得进一步研究。

既往对胃癌姑息放疗的研究多为回顾性、小样本研究，甚至部分研究是基于传统二维放疗时代的研究，对放疗的生物有效剂量及剂量分割、靶区范围没有达成共识，影响了对放疗效果的判定，因此，缺乏足够的循证医学证据支持姑息放疗对晚期胃癌的临床价值。Saikawa等的前瞻性研究，共纳入30例进展期胃癌患者，其中ⅢB期1例，Ⅳ期29例，所有患者均接受40 Gy/20 f常规二维放疗，结果显示，同步放化疗患者的中位OS为25个月，总有效率为65.5%。2000年，梅奥诊所回顾性分析60例不可手术的局部晚期或局部复发与接受R切除的胃癌患者的病历资料，所有患者针对原发灶肿瘤及淋巴引流区域的放疗剂量为39.8～57.6 Gy，中位剂量为48.6 Gy，其中28例患者放疗为每天1次，16例患者接受了每天2次的加速超分割放疗（1.5～1.7 Gy），另13例患者同时接受了外照射及术中放疗（10～20 Gy，中位15 Gy），结果显示，所有患者中位OS为11.6个月。2008年安德森癌症中心的回顾性研究显示，37例晚期胃癌患者中，27例为Ⅳ期，姑息放疗剂量为35 Gy/14 f，放化疗与单纯放疗患者的6个月生存率分别为50%、23%（

P

=0.08）。2012年安德森癌症中心再次回顾性分析了该中心对于不可手术或手术禁忌或拒绝手术66例晚期胃癌患者的病历资料，放疗剂量为45 Gy/25 f或50.4 Gy/28 f，所有患者放化疗中位OS为14.5个月，3年生存率为22.6%。

上述研究表明，单纯放疗对晚期胃癌治疗效果较差，放化联合患者的生存获益高于单纯放疗，而通过患者筛选，选择对化疗有反应、生物学行为相对较好、转移病灶较为局限的患者，在全身化疗对控制疾病的前提下，通过对原发灶姑息放疗，有望进一步延长晚期胃癌患者的生存期。本研究结果表明，那些对初始化疗有反应的患者容易达到疾病稳定或缓解，同时只有1处转移灶或转移灶较为局限患者的生存期明显延长，但多发或弥漫性转移的患者的病情进展迅速，并不能从原发灶姑息放疗中获益。而对于合并基础疾病或年纪较大的老年患者，手术风险较大或患者不愿接受手术，放疗相对于有创性的手术而言，对于自身身体条件选择及体能状况要求并不那么高，且在预计患者生存期有限的情况下，有创的手术操作通常没有益处。姑息放疗通过小范围的照射，在不明显增加治疗不良反应的同时，局部症状的控制、改善，有可能延长患者的OS。张琰君等对68例高龄（年龄54～83岁，平均64岁）中晚期接受三维适形放疗（总剂量45～55 Gy）的胃癌患者进行长期随访，结果显示，放疗后完全缓解率为16.2%（11/68），部分缓解率为61.7%（42/68），中位OS为13.5个月，仅有4.4%（3/68）的患者有轻中度胃痛，表明年龄不应成为放疗的禁忌证，通过姑息放疗，可改善未接受手术的高龄患者的生存情况，且不良反应轻微，患者耐受性良好。

胃癌原发灶的姑息放疗，在当今放疗技术迅猛发展的时代背景下，调强放疗使患者接受到更个体化、精确治疗的同时，通过高选择患者，能有望使生存延长获得可能。但如何筛选患者，姑息放疗靶区及剂量的设定，同步化疗的选择，这些存在的问题仍需在放疗领域更多的关注，以及需要前瞻性、设计良好的临床研究去进一步的求证，来获取到更多高级别循证医学证据的支持。

综上所述，通过对胃癌患者的高选择、有效筛选，初步显示，原发灶姑息放疗在未接受原发灶手术的局部晚期或转移性胃癌患者的治疗中具有应用价值，提供来自真实世界研究数据的支持。尤其是那些对初始化疗反应良好且为寡转移的胃癌患者，可获得生存延长的获益。