度洛西汀联合羟考酮缓释片、唑来膦酸治疗骨转移中重度神经病理性癌痛的疗效观察△

曾媛，孙建海

1江汉大学医学院，武汉430056

2江汉大学附属湖北省第三人民医院肿瘤科，武汉430033

癌痛影响着约70%的晚期肿瘤患者，超过一半的患者经历着中到重度的癌痛。神经病理性癌痛（malignant neuropathic pain，MNP）是由肿瘤本身（原发肿瘤或转移瘤）或肿瘤相关治疗引起的神经损伤导致的，据报道发生率高达40%，MNP的临床特征与伤害感受性疼痛不同，既有超敏症状（灼热、刺痛和电感），又有低敏症状（麻木和肌肉无力）。将MNP与其他肿瘤相关疼痛区分开很重要，因为它与不良预后相关，需要不同的治疗策略。骨骼是继肺和肝之后第三常见的转移部位，60%～84%的晚期肿瘤患者会经历不同程度的骨痛，乳腺癌、肺癌和前列腺癌共同导致了80%的肿瘤转移到骨骼，而爆发痛发生在约75%的骨转移患者中，通常比背景性疼痛带来更大的治疗问题。已有研究证实，与单用羟考酮缓释片相比，羟考酮缓释片联合唑来膦酸能更好地提高骨转移癌痛患者的生活质量，明显减少羟考酮缓释片的用量。近年来，国内外指南均表明，辅助镇痛药（抗抑郁药和抗惊厥药等）常用于辅助阿片类药物治疗MNP、骨转移性癌痛和癌性内脏痛，但未具体说明哪一类辅助镇痛药对骨转移MNP患者更好。临床有研究比较了普瑞巴林和度洛西汀在糖尿病性周围神经病理性疼痛、肌纤维痛中的镇痛疗效，有的研究认为度洛西汀优于普瑞巴林，有的研究却认为度洛西汀和普瑞巴林疗效相同。国外有针对MNP的研究认为单用度洛西汀镇痛疗效不如单用普瑞巴林，也有研究认为在肺癌MNP中，单用度洛西汀比单用普瑞巴林能更显著地降低疼痛评分。目前国内外仍缺乏度洛西汀和普瑞巴林分别作为抗抑郁药和抗惊厥药联合羟考酮缓释片、唑来膦酸在骨转移中重度MNP患者中的对比研究。因此，本研究旨在比较羟考酮缓释片、唑来膦酸联用不同类型的辅助镇痛药对骨转移中重度MNP患者的疗效及安全性，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年5月至2019年11月江汉大学附属湖北省第三人民医院收治的117例骨转移癌合并中重度MNP的患者。纳入标准：①经病理学及影像学检查明确诊断为恶性肿瘤合并骨转移，伴有热灼感、冷冻感、瘙痒、刺痛感或“针刺痛”、麻木等MNP表现，利兹神经病理性症状和体征疼痛评分（Leeds assessment of neuropathic symptoms and sign，LANSS）≥12分，数字评分法（numerical rating scale，NRS）评分≥4分；②年龄18～80岁，可正常交流；③预期生存期≥1个月；④东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分≤2分；⑤自愿加入本研究，可持续随访，依从性好；⑥无或放弃有效抗癌治疗。排除标准：①存在神经或精神疾病，判定能力异常；②有药物滥用或成瘾史；③有药物过敏史或存在本研究药物禁忌证；④存在严重的器官功能障碍、生命体征不稳定或确诊为肿瘤急症相关疼痛；⑤入组前1个月内曾使用过抗抑郁药、抗焦虑药、双膦酸盐类药物。采取双盲、随机数字表法将117例患者分为A组、B组、C组，每组39例。3组患者性别、年龄、病程、疼痛程度、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评分、羟考酮基础用量、原发肿瘤类型比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经江汉大学附属湖北省第三人民医院医学伦理委员会批准［（2018）伦审科第（07）号］，所有患者均知情同意并签署癌痛治疗知情同意书。

表1 3组骨转移MNP患者的基线特征

1.2 研究方法

所有患者均予以注射用唑来膦酸治疗1次，即将4 mg的唑来膦酸溶于100 ml的生理盐水后静脉滴注，于15～30 min完成。

A组患者给予盐酸羟考酮缓释片，起始剂量为10 mg/12 h，既往服用过强阿片类药物则按剂量转换系数表换算为盐酸羟考酮缓释片的剂量，若患者发生爆发痛（NRS＞3分），则给予盐酸吗啡片（剂量为单次盐酸羟考酮缓释片剂量的1/2）解救。每12小时评估1次，若NRS＞3分或需解救＞2次或疼痛影响睡眠，则将盐酸羟考酮缓释片的单次剂量增加1/2，以此类推，直到NRS评分≤3分时维持该剂量。

B组患者给予盐酸羟考酮缓释片联合度洛西汀，盐酸度洛西汀肠溶胶囊口服治疗，起始剂量为30 mg/d，1周后根据患者各项评分及耐受程度最大可加量到60 mg/d持续治疗，并直到NRS评分≤3分时维持该剂量。

C组患者给予盐酸羟考酮缓释片联合普瑞巴林，普瑞巴林胶囊口服治疗，起始剂量为75 mg/d，每2～3天增加75 mg，1周后根据患者各项评分及耐受程度最大可加量到每天150 mg，每天2次，持续治疗，并直到NRS评分≤3分时维持该剂量。

B组和C组患者盐酸羟考酮缓释片的用法在治疗前1周同A组，在治疗1周后只增加度洛西汀或普瑞巴林的剂量而不再增加盐酸羟考酮缓释片的剂量。3组患者均入住癌痛病房，接受癌痛规范化治疗教育，连续给药治疗1个月。收集每位患者的基线资料，随访1个月，评分由2名医师单独完成，Kappa系数=0.89～0.97。

1.3 观察指标

①疼痛：采用NRS评分和爆发痛人均日发作次数进行评估，NRS评分用来评估患者的癌痛程度，划分为轻（1～3分）、中（4～6分）、重（7～10分）度。②抑郁、焦虑：采用HAMD量表24项版（满分为78分）和HAMA量表14项版（满分为56分）进行评估，大于7分表示分别存在抑郁或焦虑，分数越高表示抑郁或焦虑程度越重。③羟考酮使用情况：采用羟考酮人均日剂量进行评估。④生活质量：采用生活质量（quality of life，QOL）评分进行评估，满分为60分，划分为良好（51～60分）、较好（41～50分）、一般（31～40分）、差（21～30分）、极差（≤20分）。⑤不良反应。

记录治疗前和治疗后1周、治疗后2周、治疗后1个月时的NRS、HAMD、HAMA评分，治疗前和治疗后1个月时的羟考酮人均日剂量、爆发痛人均日发作次数、QOL评分，治疗后1个月时的不良反应。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 治疗前后羟考酮人均日剂量、爆发痛人均日发作次数、生活质量的比较

3组患者羟考酮人均日剂量的组间、时间、交互作用比较，差异均有统计学意义（

F

=8.050，

F

=27.149，

F

=4.272；

P

＜0.05）；3组患者爆发痛人均日发作次数的组间、时间、交互作用比较，差异均有统计学意义（

F

=15.590，

F

=516.198，

F

=15.030；

P

＜0.01）；3组患者QOL评分的组间、时间、交互作用比较，差异均有统计学意义（

F

=25.992，

F

=987.541，

F

=19.055；

P

＜0.01）。组内比较：治疗后1个月时A组和C组患者羟考酮人均日剂量均高于治疗前，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）；3组患者爆发痛人均日发作次数均少于治疗前，QOL评分均高于治疗前，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。组间比较：治疗后1个月B组和C组羟考酮人均日剂量均低于A组，爆发痛人均日发作次数均少于A组，QOL评分均高于A组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）；B组和C组比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。（表2）

表2 治疗前后 3组患者羟考酮人均日剂量、爆发痛人均日发作次数、QOL评分的比较（± s）

2.2 治疗前后NRS、HAMD和HAMA评分的比较

3组患者NRS评分的组间、时间、交互作用比较，差异均有统计学意义（

F

=54.865，

F

=665.327，

F

=8.972；

P

＜0.01）；3组患者HAMD评分的组间、时间、交互作用比较，差异均有统计学意义（

F

=47.413，

F

=336.737，

F

=5.433；

P

＜0.01）；3组患者HAMA评分的组间、时间、交互作用比较，差异均有统计学意义（

F

=70.732，

F

=499.397，

F

=15.445；

P

＜0.01）。3组患者的NRS、HAMD和HAMA评分在治疗后均随时间逐渐下降（

P

＜0.05）；治疗后1周、2周、1个月时A组患者NRS评分均高于B组和C组，C组患者NRS评分高于B组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05），B组和C组患者HAMD和HAMA评分比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。（表3）

表3 治疗前后 3组患者NRS、HAMD、HAMA评分的比较（± s）

2.3 治疗 1个月后的不良反应发生情况

治疗后1个月3组患者各不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），经对症处理或剂量调整后均可缓解，且在治疗期间均未发生生命体征不稳定、药物相关的严重不良反应。（表4）

表4 治疗 1个月后 3组患者的不良反应发生情况[ n（%）]

3 讨论

有研究显示，64%的晚期或转移性肿瘤患者报告疼痛，59%的目前正在接受抗癌治疗的患者报告疼痛，三分之一的患者即使在完成根治治疗后仍感到疼痛。MNP通常比其他类型的癌痛更难控制，它是由炎性、神经性、缺血性、浸润性和压迫机制的综合作用导致的，涉及一个或多个解剖部位，严重影响肿瘤患者的生活质量、睡眠和情绪等。荷兰的一项对900例肿瘤患者的横断面调查研究显示，每4例患者中就有1例在过去24 h内经历了中度到重度的疼痛，在每种疼痛水平上，有神经性症状的患者比没有神经性症状的患者更容易受到癌痛对日常活动的干扰。而MNP往往对单用阿片类药物无效。骨转移癌是MNP最重要的原因之一，患者因骨转移而经历疼痛的机制是复杂的，它涉及肿瘤细胞、骨细胞、激活的炎性细胞和骨神经元间的各种相互作用，包括炎症和神经病理过程，骨转移癌患者的初始症状往往是疼痛。因此，将骨转移癌痛中的中重度MNP与其他类型的癌痛区分开十分有必要。

已有研究证实，作为第三代双膦酸盐代表药物的唑来膦酸与骨的亲和力高，能稳定持久地抑制破骨细胞的活性，诱导破骨细胞凋亡，单用或联用其他治疗能有效减少骨和软骨肿瘤负荷，抑制血管生成，防止肿瘤细胞入侵和黏附到骨，可有效防治骨转移癌骨骼相关事件。本研究中，3组患者均接受了羟考酮缓释片、唑来膦酸治疗，不同的是B组患者在此基础上加用了抗抑郁药度洛西汀，C组患者加用了抗惊厥药普瑞巴林。本研究发现，B组在治疗后1周、2周、1个月的NRS评分均低于C组和A组，说明联用度洛西汀能明显降低骨转移中重度MNP患者的疼痛评分，效果明显好于联用普瑞巴林和未联用任何辅助镇痛药的患者，这与国外的一项研究结果一致，这可能是由于度洛西汀作为一种5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）再摄取抑制剂，能同时阻断突触前5-HT和NE转运蛋白，从而抑制5-HT和NE这两种神经递质的再摄取，最终提高癌痛患者的痛阈。有研究显示，在缓解疼痛症状方面，NE递质系统的作用比5-HT更重要，而普瑞巴林作为一种钙通道阻滞剂，与钙通道α2-δ亚单位结合，降低细胞兴奋性，仅减少了中枢敏化和伤害性传递，虽然对烧伤、刀刺样疼痛和感觉障碍性疼痛的缓解明显强于加巴喷丁，但总体止痛效果不如度洛西汀。已有研究表明，普瑞巴林联合阿片类药物比单用阿片类药物能更有效减少骨转移或MNP患者的爆发痛次数。本研究中，B组在治疗后1个月时的爆发痛人均日发作次数与C组比较，差异无统计学意义，说明度洛西汀在减少骨转移中重度MNP患者爆发痛次数方面与普瑞巴林效果相似，且优于未联用任何辅助镇痛药的患者。

辅助镇痛药物与阿片类药物联用除了能更有效地缓解单用阿片类药物无效的骨转移中重度MNP，还能显著减少阿片类药物的用量，与本研究得出的结果一致。本研究显示在治疗后1个月时的羟考酮人均日剂量，3组中仅B组与治疗前比较差异无统计学意义，A组和C组均较治疗前增加，且B组和C组均低于A组，说明联用度洛西汀可以明显降低阿片类药物的使用量，但最终与联用普瑞巴林的效果相当，且低于未联用任何辅助镇痛药的患者。在不良反应方面，治疗后1个月3组患者各不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义，说明联用度洛西汀与联用普瑞巴林、未联用任何辅助镇痛药相比，不增加骨转移中重度MNP患者止痛的不良反应，安全性较好。

本研究中，治疗后1周、2周、1个月时的HAMD评分和HAMA评分，B组和C组比较，差异均无统计学意义，且均低于A组，说明联用度洛西汀改善骨转移中重度MNP的情绪障碍（抑郁、焦虑）的能力好于未联用任何辅助镇痛药的患者，但与联用普瑞巴林相似。有多项研究认为度洛西汀的镇痛作用独立于其抗抑郁作用，且抑郁症患者的躯体疼痛症状越重，抗抑郁效果越差。Chu等的研究表明普瑞巴林抗抑郁的机制：首先，其通过减少去极化诱导的神经末梢钙内流，减少兴奋性神经递质（包括谷氨酸、NE和P物质）的释放；其次，持续使用阿片类药物后，µ-阿片受体的渐进性脱敏程度可能会降低；第三，其可能与钙的α2-δ亚单位结合，从而提高癌痛患者的痛阈。在生活质量方面，B组和C组比较，差异无统计学意义，且均优于A组，说明联用度洛西汀和联用普瑞巴林均能提高骨转移中重度MNP患者的整体生活质量。

综上所述，相比联用普瑞巴林，羟考酮缓释片、唑来膦酸联用度洛西汀能更有效地降低骨转移中重度MNP患者的疼痛评分，且与联用普瑞巴林一样能有效减少爆发痛次数、羟考酮用量，改善抑郁、焦虑、生活质量，安全性较好。本研究的局限性在于，不同的原发肿瘤合并骨转移的MNP患者临床表现可能会有差异，对联合治疗的反应不同，骨转移部位的不同也会影响癌痛的表现形式及对联合用药的敏感性，本研究未将原发肿瘤及骨转移部位分别作为亚组进一步分析，且样本量较小，期待未来有更多针对骨转移MNP不同亚组的大样本多中心的双盲随机对照试验开展，为骨转移癌痛患者提供更佳的选择方案。