原发性胆汁性胆管炎肝内小胆管上皮细胞损伤的免疫学机制

杨雅斐，邓志华

山西医科大学第二医院 消化内科，太原 030001

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种以肝内小胆管慢性、进行性破坏为特征的自身免疫性疾病[1]。肝脏免疫耐受的打破和免疫系统的异常激活造成肝内小胆管上皮细胞(biliary epithelial cells，BEC)进行性、连锁性损伤，形成免疫级联破坏反应。

1 PBC肝脏免疫耐受的打破

正常情况下，当低浓度抗原进入肝内，肝内的抗原呈递细胞如Kupffer细胞、肝窦内皮细胞和树突状细胞通过下调主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)分子的表达以阻断抗原的加工和处理，并且下调共刺激分子CD80和CD86的表达、分泌TGFβ促进调节性T淋巴细胞(regulatory T cell, Treg)的分化来抑制效应T淋巴细胞的增殖，从而维持肝脏免疫耐受[2-3]。

PBC的发生受遗传和环境因素影响[1]。全基因组关联研究[3-4]发现，位于6号染色体短臂上的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)等位基因中HLA-DQA1、DQB1、DRB1、DPB1和IL-12A在内的40个非HLA基因是PBC的易感基因位点。PBC的免疫攻击是针对一种普遍存在的线粒体抗原，即丙酮酸脱氢酶复合物E2亚基(the E2 component of pyruvate dehydrogenase complex,PDC-E2)的脂酰结构域的硫辛酸结合残基。带有PBC易感基因的宿主接触外界抗原后在体内将这些抗原代谢或与自身分子结合，形成与PDC-E2结构相似的新抗原而导致机体免疫反应激活、肝脏免疫耐受被打破[5-6]。

2 PBC小胆管上皮细胞的凋亡

肝内小胆管的内壁由BEC构成[6]。当大量外源性物质(如细菌脂多糖、食物抗原、化学品、药物等)从肠道吸收经门静脉循环通过肝内小胆管时，BEC通过其表面的Toll样受体主动结合脂多糖等外界抗原，并分泌细胞因子和趋化因子如IL-6、IL-8、TNFα、CX3CL1等吸引肝内外免疫细胞使自身凋亡[5,7-9]。……