黄皮酰胺生物电子等排体AchE 抑制剂的设计合成及分子对接研究

唐敏，徐芳辉，杨吟宇，晏莉莎，邓凤君

（益阳医学高等专科学校，湖南益阳 413000）

黄皮酰胺（Clausenmaide，CLA）是从芸香科植物黄皮（Clausenalansium）叶水浸膏中分离得到的一种吡咯烷酮类化合物[1]，有望开发成治疗老年痴呆症（Alzheimer's disease，AD）的新药[2-5]，其结构如图1 所示。CLA 化学结构包含4 个不对称碳原子，即8对对映体。其中(-)-CLA 和(+)-CLA 绝对构型分别为：3S，4R，5R，6S 和3R，4S，5S，6R。(-)-CLA结构具有两个疏水苯环且疏水性较强，使其容易进入中枢神经系统并通过血脑屏障发挥作用。研究表明，(-)-CLA 可以拮抗Aβ 诱导的PC12 细胞神经毒性和增强的基底突触传递[6]，可改善失忆症动物模型的学习和记忆[2,7]。目前，(-)-CLA 已完成Ⅰ期临床试验，正在准备Ⅱ期临床试验。

图1 黄皮酰胺结构

(-)-CLA 具有良好的促智作用，但(+)-CLA 没有促智作用[8]，表明黄皮酰胺的药理作用存在手性选择性。(-)-CLA 黄皮酰胺能改善樟柳碱所致的记忆障碍，这与其逆转樟柳碱引起的脑内乙酰胆碱含量降低作用相关[9]。同时研究发现CLA 的抑制AchE 作用也存在手性选择性，(-)-CLA 作用强于(+)-CLA[10]。

黄皮酰胺和合成路线最早由拜尔公司设计[11]，之后中国医学科学院药物研究所黄量院士设计出了黄皮酰胺的仿生合成路线[12]，该法以苯甲醛和氯乙酸甲酯为原料经Darzens 缩合、酯胺交换、氧化、环合等步骤生成外消旋黄皮酰胺酮，经重结晶分离得到黄皮酰胺酮，再经还原剂硼氢化钠的作用得到黄皮酰胺。目前，化合物(-)-CLA 可以人工合成[7]，其合成技术已获得美国专利批准[6]。

黄皮酰胺是一类γ-内酰胺环上发生多取代的2-吡咯烷酮类化合物，其结构中可供修饰的位置较多，其中7 位羟基就是一个值得改造的位置，因为黄皮酰胺所具有的促智和保肝作用与其7 位羟基的存在有着密切联系。……