喹硫平对躁郁症患者甲状腺功能的影响及与预后的相关性分析

孙焕焕

（焦作市第四人民医院 河南 焦作 454000）

躁郁症（Bipolar disorder，BD）是以情绪状态反复波动为主要临床表现的常见精神疾病[1]，具有发病率高、死亡率高的特点。近年对于该病的病因学研究报道不一，普遍认为BD可增加患者发生甲状腺功能障碍的风险，而甲状腺功能紊乱也可能是导致BD发生发展的独立危险因素之一[2-3]。甲状腺功能障碍主要包括先天性、自身免疫性或医源性，药物治疗所致甲状腺功能紊乱较为多见，可作用于甲状腺合成、分泌、代谢以及吸收等各个环节。因此无论甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进，均可能导致情绪波动或焦虑的发生。然而并非所有的研究都认可上述观点，因此甲状腺功能与BD之间的关联依然有待理清[4]。

喹硫平是第二代抗精神病药物，也是治疗BD的常用药物，通常用于BD的抑郁急性发作期处理。既往对于喹硫平治疗过程中甲状腺功能变化的系统研究较少，其中对于喹硫平对TSH水平的影响也存在矛盾，因此喹硫平是否诱导甲状腺功能障碍的发生及相关机制并不明确。鉴于此，本研究通过对首次接受喹硫平治疗的BD患者进行随访观察，对比治疗前后TT4、TT3、FT3、FT4以及TSH等甲状腺功能相关指标水平的改变，并分析其是否影响BD疾病发展，旨在为探讨BD与甲状腺功能改变的关系提供依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

经我院医学伦理委员会批准，选取2017年5月至2018年3月我院收治的43例躁郁症患者作为研究对象，纳入标准：年龄≥18岁；符合《精神障碍诊断和统计手册》中BD的诊断标准[5]；首次确诊，既往无精神疾病史者；治疗和随访时间≥3个月；对本次研究知情，并签署知情同意书。排除标准：合并有其他疾病，如高血压、糖尿病、心脏病等；既往有甲状腺功能疾病史或其他免疫疾病者；治疗期间接受其他药物治疗者。

1.2 方法

所有患者均接受喹硫平（湖南洞庭药业股份有限公司，100 mg/200 mg，生产批号：B2011066）单药治疗，根据病人的临床反应和耐受性将剂量控制在每日300～500 mg。患者分别于治疗前、治疗1个月和治疗3个月时抽取空腹静脉血，抽血后2小时内测定游离三碘甲状腺素（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、总甲状腺素（TT4）、总三碘甲状腺素（TT3）水平。同日采用BRMS量表对患者症状程度进行评估，分值越低提示症状越轻，治疗效果越佳。

1.3 统计学分析

将所得数据录入SPSS24.0进行统计分析。甲状腺功能指标水平及BRMS评分均为计量资料，以（±SD）表示，采用单因素ANOVA和LSD-t进行比较，对甲状腺功能指标水平与BRMS评分的关系进行Spearman相关性分析，以P＜0.05为具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后甲状腺功能指标及BRMS评分

治疗3个月后患者血TT4、TT3、FT4、FT3以及BRMS评分均明显低于治疗前，其中TT4、BRMS评分在治疗1个月后已较治疗前明显降低（P＜0.05），见表1和图1-6。

表1 治疗前后甲状腺功能指标及BRMS评分变化（±SD，n=43）

表1 治疗前后甲状腺功能指标及BRMS评分变化（±SD，n=43）

注：与治疗前相比，*P<0.05。

TT4(nmol·L-1) TT3(nmol·L-1) TSH(mU·L-1) FT4(pmol·L-1) FT3(pmol·L-1) BRMS(分) 治疗前 102.49±14.90 1.74±0.32 2.15±0.60 16.92±3.78 5.27±0.66 28.01±5.61 治疗1个月 89.84±16.27* 1.74±0.34 2.28±0.35 15.78±3.06 5.06±0.65 12.18±2.21* 治疗3个月 87.43±12.08* 1.67±0.33* 2.13±0.45 15.96±3.67* 5.04±0.64* 5.32±1.80*

图1 治疗前后TT4水平变化

图2 治疗前后TT3水平变化

图3 治疗前后TSH水平变化

图4 治疗前后FT4水平变化

图5 治疗前后FT3水平变化

图6 治疗前后BRMS评分变化

2.2 血甲状腺功能指标与BRMS评分的相关性

经Spearman相关性分析显示，血TT4、TT3、TSH、FT4、FT3 水平与BRMS评分均无相关性（P＞0.05），见表2。

表2 血甲状腺功能指标与BRMS评分的相关性

3 讨论

本次研究以短期的1个月和3个月为节点对治疗效果和甲状腺功能水平进行观察，结果显示，短期的喹硫平单药治疗对甲状腺功能水平有一定的影响，主要表现为血TT4、TT3、FT4以及FT3水平的降低，提示喹硫平单药治疗后可能出现患者甲状腺功能减退，国外的一些研究中有相似的报道[6-8]。

精神疾病相关研究中也有不少学者发现抗精神病药物的使用可引起FT4水平的降低，包括喹硫平[9-10]。有研究认为，喹硫平对甲状腺的影响主要来自于对下丘脑-垂体-甲状腺轴的作用，在下丘脑-垂体-甲状腺轴与血清素的β-肾上腺素受体之间发现了具有调节情绪的神经调节联系部分[11-12]。而喹硫平可通过阻断多巴胺受体加强对垂体的抑制作用，从而减少甲状腺激素释放激素的分泌，这可能是TT3、TT4水平降低的重要原因[13-14]。而当下丘脑-垂体-甲状腺轴受到抑制后，其情绪调节功能下降，因而被认为是影响BD预后的重要原因。因此有研究提出喹硫平与左旋甲状腺素联合治疗方案，通过改善喹硫平对下丘脑-垂体-甲状腺轴的抑制作用来提高治疗效果。进一步的临床研究证实，患者对药物治疗的反应明显提高，治疗效果明显高于喹硫平单药治疗[15]。这就提示，甲状腺功能水平的减退可能对患者的预后造成一定的影响。

然而本次研究的BRMS评分结果发现，接受喹硫平单药治疗的患者的BRMS评分与血TT4、TT3、FT4、FT3等甲状腺功能相关指标水平并无显著的相关性，这与上述研究结果存在一定的差异。究其原因，首先，鉴于既往治疗药物和病程是影响躁郁症的重要风险因素[16]，一些抗精神病药物可改变葡萄糖醛酸糖基转移酶在甲状腺技术葡萄糖醛酸化中的作用[10]，而病程较长的精神病患者在接受不同药物治疗时可能无法避免药物对甲状腺激素水平的影响，因此不同病程病例的选择可能出现不同结果。本研究选取首发BD患者为对象，患者无既往抗精神病药物治疗史，因此可排除这类药物治疗对治疗结果的潜在干扰。其次，《2018加拿大心境障碍与焦虑障碍治疗协作组/国际双相障碍学会指南:双相障碍的管理》[17]中的相关指导意见提到，在一线单药治疗患者中有约50%的患者在治疗3～4周后症状可得到显著改善，在治疗12周后大部分患者则进入维持期，其治疗方案和药物剂量则需根据病情表现进行调整。因此我们选择以较短期的1个月和3个月治疗时间为节点观察喹硫平单药在躁郁症患者甲状腺功能中的作用，并未涉及长期影响。其维持期治疗过程中甲状腺功能减退是否存在急性改变或可逆性改变，是否与药物累积剂量有关尚无法判断。

因此本研究存在以下几点局限性：①首发首诊和具有较好治疗依从性的BD患者较少，很难实现长期门诊随访获取临床资料，这对样本量和研究周期有直接的影响；②BD患者中存在以躁狂为主症或以抑郁为主症的偏向性特点，是否存在甲状腺功能改变上的差异性以及对喹硫平药物反应的不同也需进一步研究探讨。

总之，本研究初步认为，喹硫平单药治疗可使躁郁症患者甲状腺功能水平产生一定的波动，但短期内并未发现对患者的预后有直接的影响。