加味芪榔方治疗气阴两虚型药物依赖性便秘疗效及对血清炎症因子的影响

周蒙恩，晏 旎，陈懿榕，林柳兵，李 勇

(上海中医药大学附属市中医医院，上海 200071)

药物依赖性便秘是指便秘患者长期服用泻剂，如大黄、番泻叶、芦荟等蒽醌类刺激性泻剂，引起泻剂成瘾，使肠壁神经感受细胞的应激性降低，肠壁神经末梢细胞甚至发生崩解变性等改变的顽固性便秘，不服用泻剂则不能排便，是一种以病程长、易反复、具药物依赖性等为特点的临床常见功能性疾病[1-3]，临床治疗难度较大。加味芪榔方是本课题组自拟方，本研究选取气阴两虚型药物依赖性便秘患者，观察比较了加味芪榔方及乳果糖口服液治疗的效果及对相关血清炎症因子的影响，以探讨其治疗价值及可能作用机制。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断符合罗马Ⅳ诊断标准[4]，在过去的6个月内至少有12周发生以下2项：1/4以上的排便费力；1/4以上的排便干结或坚硬；1/4以上的排便时有排便不尽感；1/4以上排便时有肛门直肠的梗阻或阻塞感；1/4以上排便时要额外帮助(手指抠挖、盆底按摩)；每周自发排粪<3次；没有排稀溏便现象，且不足以诊断肠易激综合征。1年中间断或持续服用含蒽醌类成分泻药大于6个月，病程超过1年。中医诊断符合《便秘中医诊疗专家共识意见(2017)》[5]中气阴两虚型标准。

1.2纳入标准 符合西医诊断标准和中医气阴两虚型辨证标准；年龄18～70周岁；签署知情同意书。

1.3排除标准 合并消化道器质性病变者，伴心血管、脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发疾病，有精神及神经疾病史者；怀孕、哺乳期妇女；研究中认为有任何不适宜入选情况者。

1.4一般资料 选取2019年5—12月就诊于上海中医药大学附属市中医医院诊断为气阴两虚型药物依赖性便秘患者74例，按照1∶1的比例随机分为对照组与治疗组，其中治疗组有2例未完成研究予以剔除。治疗组35例，男14例，女21例；年龄25～69岁，平均54.1岁；病程1～30年，平均5.9年。对照组37例，男12例，女25例；年龄25～70岁，平均51.4岁；病程1～30年，平均6.3年。2组性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究通过上海中医药大学附属市中医医院伦理委员会审查和批准(2018SHL-KYYS-22)。

1.5治疗方法

1.5.1对照组 予乳果糖口服液+加味芪榔方模拟剂治疗8周。乳果糖口服液由Abbott公司生产(进口药品注册证号H20171057)，每次30 mL，每日早餐时服用；中药模拟剂由上海市中医医院药剂科制作，每瓶药液规格为500 mL，每次口服250 mL，每天2次。

1.5.2治疗组 予加味芪榔方+乳果糖口服液模拟剂治疗8周。加味芪榔方由黄芪15 g、槟榔15 g、知母9 g、玉竹15 g、全瓜蒌15 g、枳壳15 g、生白术30 g、火麻仁30 g、白芍30 g组成，由上海市中医医院药剂科煎制并灭菌分装，每瓶药液规格为500 mL，每次口服250 mL，每天2次。乳果糖口服液模拟剂由上海市中医医院药剂科制作，每次30 mL，每日早餐时服用。

1.6观察指标

1.6.1便秘主要症状评分 治疗前后对粪便性状，排便费力，排便时间，下坠、不尽、胀感，排便频率，腹胀6项便秘主要症状进行评分，评分标准参考文献[6-7]，见表1。

表1 便秘主要症状评分标准

1.6.2中医症状积分 治疗前后参照《功能性便秘中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[8]，将气阴两虚型便秘主症(排便次数、大便干结、排便无力)以及次症(纳呆、腹胀、乏力、排便不尽、心烦少眠)分级量化为无、轻、中、重4级，主症对应评分为0分、2分、4分、6分，次症对应评分为0分、1分、2分、3分。

1.6.3血清炎症因子水平 分别于治疗前后抽取2组患者空腹静脉血，离心后取上清，严格按照试剂盒说明书操作检测血清中核因子-κB(NF-κB)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-12(IL-12)水平。

1.6.4临床疗效 治疗8周后进行疗效评定，评价标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]制定，运用尼莫地平法计算疗效指数[(治疗前症状总积分-治疗后症状总积分)/治疗前症状总积分×100%]。临床痊愈：临床症状消失或基本消失，疗效指数≥95%；显效：临床症状明显好转，疗效指数≥70%但<95%；有效：临床症状减轻，疗效指数≥30%但<70%；无效：临床症状无明显好转或加重，疗效指数<30%；总有效率=临床痊愈率+显效率+有效率。

1.6.5复发率 治疗结束后4周对临床痊愈、显效、有效者进行随访，参照文献[10]计算复发指数，复发指数=(随访时症状总积分-治疗后症状总积分)/随访时症状总积分×100%。复发指数≥30%或服用泻药则为复发。

2 结 果

2.12组治疗前后便秘主要症状积分比较 2组患者治疗后粪便性状，排便费力，排便时间，下坠、不尽、胀感，排便频率，腹胀积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组患者粪便性状、排便费力、排便时间、排便频率、腹胀积分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组气阴两虚型药物依赖性便秘患者治疗前后便秘主要症状积分比较[M(P25,P75)，分]

2.22组治疗前后中医症状积分比较 2组治疗后各项中医症状积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)；治疗后除排便不尽积分外，治疗组其他各项中医症状积分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组气阴两虚型药物依赖性便秘患者治疗前后中医症状积分比较[M(P25,P75)，分]

2.32组治疗前后血清炎症因子水平比较 2组患者治疗后血清NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-12水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗后治疗组患者各指标水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组气阴两虚型药物依赖性便秘患者治疗前后血清NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-12 水平比较

2.42组临床疗效比较 治疗8周后，治疗组总有效率为94.3%，对照组总有效率为81.1%，治疗组明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组气阴两虚型药物依赖性便秘患者治疗8周后临床疗效比较 例(%)

2.52组复发率比较 治疗结束后随访4周，治疗组复发6例(18.2%)，对照组复发16例(53.3%)，2组复发率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

慢性便秘是一种常见的持续性疾病，资料显示世界各地成年人慢性便秘的患病率为2.5%～79%，各国之间的患病率差异较大[11]。在我国，便秘的患病率为8.2%，其中老年人便秘患病率为18.1%，儿童便秘患病率为18.8%[12]。随着生活节奏的加快，饮食结构的改变及社会-心理因素的影响，便秘的发病率也随之上升[13]。长期便秘存在诱发结肠癌、肝病、乳腺疾病的可能，并可能导致恶性心律失常及脑血管意外的发生，从而危及患者生命[14]。由于慢性便秘的发病率较高及病患对此疾病缺乏正确认知，滥用泻剂的现象较普遍。长期服用泻剂会扰乱肠道正常生理功能，导致肠道内有充足粪便也不易产生正常蠕动和排便反射，而粪便积聚也会进一步加重肠道负担[15]，需要药物帮助排便，最终导致药物依赖性便秘的形成。其中蒽醌类药物属于临床常用的泻药，通过作用于肠神经系统从而增强肠道动力和刺激肠道分泌[16]。但蒽醌类泻剂可破坏结肠上皮细胞，导致上皮细胞吸收、分泌、运动的变化，可引起肠黏膜损伤并导致细胞凋亡、损失[17-18]；加之便秘患者肠道菌群紊乱，导致有益菌减少，潜在致病菌增加，使毒素及游离抗原产生，激活免疫系统，使得免疫细胞持续产生促炎症细胞因子，从而加重肠道黏膜屏障损伤[19-20]。

早在《黄帝内经》就有对便秘的论述，如“大便难”“闭”“便溲难”“不能大便”等，后世又有“脾约”“闭”“阴结”“阳结”等称谓。便秘一词最早见于清代沈金鳌《杂病源流犀烛》一书之中。中医学中虽无“药物依赖性便秘”一名，但根据其临床表现可将其归属于“虚秘”的范畴。药物依赖性便秘患者因长期服用攻伐药物，伐伤阳气致气机失调，进而引起五脏六腑功能失常，气血津液生化乏源，肠道津液亏虚则肠腑失润，气机失调又使得推动乏力，糟粕停于肠道而成燥结。另患者因疾病反复迁延，气血津液渐亏，脏腑气化功能失调，加之“药毒”缠绵难去，部分患者又因年老气血津液本不足，进一步导致疾病迁延难愈。结合药物依赖性便秘的病因病机，本课题组确立益气养阴、润肠通便为其治疗大法，并自拟加味芪榔方用于治疗药物依赖性便秘。

加味芪榔方中黄芪为补气之要药，气旺则血旺，脏腑功能得健，故水谷精微得以化生。现代药理学研究表明黄芪具有增强机体免疫功能、抗菌、抗病毒的作用[21]。槟榔善行气消积，尤专利肠胃之气，且可通利二便。槟榔有效成分槟榔碱具有促进胃肠运动和腺体分泌的作用[22]。玉竹味甘，微寒，善养肺胃之阴，其活性成分具有免疫调节作用[23]。知母甘寒滋润，可生津润燥，其水煎液具有通便作用，其有效成分知母皂苷可以抑制IL-6、TNF-α等炎性因子的表达而发挥抗炎作用[24]。瓜蒌仁与火麻仁味甘质润，富含油脂，长于润肠通便，瓜蒌中有效成分能明显抑制TNF-α诱导的NF-κB表达[25]，同时具有抑菌致泻、调节免疫的作用，并在组织生长及修复过程中起重要作用[26]。火麻仁油能刺激肠黏膜，使肠蠕动加快，减少大肠吸收水分，具有明显的润肠、通便功能[27]；还可以降低血清炎症因子的表达，减轻便秘大鼠肠道炎性损伤[28]。枳壳与瓜蒌皮为伍可理气宽胸、消痞除胀，枳壳中的有效成分具有调节胃肠运动、抗炎抑菌作用[29]。生白术既能燥湿利水，复能健脾益气，白术有效成分对胃肠道运动具有双向调节作用，可以抑制促炎性细胞因子的生成而起到抗炎作用，具有治疗胃肠黏膜损伤的潜力[30]。白芍养血润燥、缓急止痛，白芍有效成分可以降低结肠血管活性肠肽和水通道蛋白4的表达，增加肠道内水分，且使肠道平滑肌张力降低[31]；其有效成分还可以通过降低炎性因子的表达减轻大鼠实验性结肠炎的炎性损伤[32]。全方攻补兼施，以温和润下为主，辅以温通补益之法，体现中医标本兼治的治疗思想，具有多靶点、整体调节的作用。

本研究结果显示，治疗后治疗组便秘主要症状积分(除下坠、不尽、胀感积分)、中医症状积分(除排便不尽积分)及血清NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-12水平均明显低于对照组，总有效率明显高于对照组，随访4周复发率明显低于对照组。提示加味芪榔方治疗气阴两虚型药物依赖性便秘可明显减轻症状，近远期疗效均优于对照组，分析与加味芪榔方可以降低血清炎症因子水平，减轻患者肠道黏膜的炎症反应有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲。