附子汤加味联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎寒湿痹阻证的疗效及对血清IL-21、CXCL13水平的影响

孙 建，刘风云，朱科达，陶丽红，陈双双

(南京中医药大学附属张家港医院，江苏 张家港 215600)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以滑膜细胞炎性增生、血管翳形成为主要病理特点的慢性炎症性全身免疫疾病，早期出现手、足、腕等对称性关节胀痛，晚期可引起关节畸形和功能障碍。现代医学对RA尚缺乏有效治法，多采用甲氨蝶呤抗风湿，非甾体抗炎药物、糖皮质激素等抗炎止痛，但可导致消化、神经、血液等系统的不良反应[1]。中医药在辨证论治的原则下治疗RA 疗效较好，且不良反应少，中西医结合干预措施的总体效果优于单纯西医治疗[2-3]。RA在中医学属“痹病”“尪痹”等疾病范畴，寒湿痹阻证是其最为常见证型之一。附子汤具有温经助阳、祛寒除湿的功效，是《伤寒论》中治疗寒湿痹阻证的方剂。研究显示，附子汤能够减轻寒湿痹阻型膝骨关节炎患者的膝关节疼痛症状，改善生活质量，疗效优于单用氨基葡萄糖，并且不良反应少[4]。本研究在西医常规治疗基础上，采取温经散寒、祛湿通络之附子汤加味治疗RA寒湿痹阻证患者，观察其对实验室指标、中医症状的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①RA诊断符合中华医学会风湿病学分会制定的《类风湿关节炎诊断及治疗指南》[5]相关诊断标准；②寒湿痹阻证符合中华中医药学会风湿病分会制定的《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》[6]中寒湿痹阻证诊断标准(主症为关节冷痛，触之不温，皮色不红，疼痛遇寒加重，得热痛减；次症为关节拘急，屈伸不利，肢冷，或畏寒喜暖，口淡不渴，舌体胖大，舌质淡，苔白或腻，脉弦或紧)；③20岁≤年龄≤70岁；④近1个月内未给予中医药等相关治疗。

1.2排除标准 ①合并痛风性关节炎、系统性红斑狼疮以及多发性肌炎等患者；②未按规定方案用药者；③关节严重畸形患者；④精神病患者；⑤既往关节手术者；⑥合并严重心脑血管、肝肾功能不全者。

1.3一般资料 选择南京中医药大学附属张家港医院2017年1月—2019年8月收治的RA患者共120例作为研究对象，参照数字表法随机分为观察组和对照组各60例，对照组中1例患者在治疗期间脱落。对照组59例，男21例，女38例；年龄39～69(56.8±7.0)岁；病程(3.04±0.44)年(11个月～5年)；疼痛视觉模拟评分(VAS)(6.09±0.71)分；关节功能[5]：Ⅰ级9例，Ⅱ级44例，Ⅲ级6例；X射线分期[3]：Ⅰ期11例，Ⅱ期41例，Ⅲ期7例。观察组60例，男20例，女40例；年龄41～70(57.1±8.2)岁；病程1～5(3.13±0.49)年；VAS评分(6.12±0.77)分；关节功能：Ⅰ级11例，Ⅱ级42例，Ⅲ级7例；X射线分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期40例，Ⅲ期8例。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究征得南京中医药大学附属张家港医院医学伦理委员会批准(JS2020-28-1)，患者知情并签署知情同意书。

1.4治疗方法 对照组给予甲氨蝶呤片(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644)口服，10 mg/次，每周1次。观察组在对照组治疗基础上给予附子汤加味治疗，组方：制附子15 g、白术12 g、茯苓9 g、党参8 g、白芍9 g、肉桂10 g、细辛3 g、川椒12 g、独活15 g、秦艽15 g，1剂/d，2次/d。2组疗程均为3个月。

1.5观察指标 ①实验室指标：治疗前及治疗3个月后均在清晨采集2组患者前臂静脉血，检测血沉(ESR)、类风湿因子(RF)、C反应蛋白(CRP)和抗环瓜氨酸肽(CCP)、白细胞介素-21(IL-21)和B细胞趋化因子CXC配体13(CXCL13)水平，其中ESR采用魏氏法检测，RF采取胶乳凝集试验检测，CRP应用免疫散射比浊法检测，CCP、IL-21、CXCL13使用酶联免疫吸附法检测。②寒湿痹阻证症状评分：治疗前及治疗3个月后参照《中药新药临床研究指导原则》[7]中RA症状分级量化表标准，对2组患者关节冷痛、肢冷、关节屈伸不利、晨僵、畏寒症状按4级评分法计分，分别为无(0分)、轻度(2分)、中度(4分)、重度(6分)。③临床疗效：参考文献[7]制定疗效评定标准，评估2组疗效。临床控制：症状体征消失或基本消失，寒湿痹阻证症状减分率≥95%；显效：症状体征显著好转，寒湿痹阻证症状减分率≥70%但<95%；有效：症状体征有改善，症状积分减少≥30%但<70%；无效：症状体征无显著好转，甚或加重，寒湿痹阻证症状减分率不足30%。寒湿痹阻证症状减分率=(治疗总评分-治疗总评分)/治疗前评分×100%。总有效率=临床控制率+显效率+有效率。

2 结 果

2.12组ESR、RF、CRP、CCP水平比较 治疗3个月后，2组患者的ESR、RF、CRP、CCP水平均显著降低(P均<0.05)；且观察组治疗3个月后的ESR、RF、CRP、CC水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组类风湿关节炎寒湿痹阻证患者ESR、RF、CRP、CCP水平比较

2.22组血清IL-21和CXCL13水平比较 治疗3个月后，2组患者血清IL-21和CXCL13水平均明显降低(P均<0.05)；观察组治疗3个月后血清IL-21和CXCL13水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组类风湿关节炎寒湿痹阻证患者血清IL-21和CXCL13水平比较

2.32组寒湿痹阻证症状评分比较 治疗3个月后，2组患者寒湿痹阻证症状(关节冷痛、肢冷、关节屈伸不利、晨僵、畏寒)评分均明显降低(P均<0.05)；且观察组治疗3个月后的寒湿痹阻证症状评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组类风湿关节炎寒湿痹阻证患者寒湿痹阻证症状评分比较分)

2.42组治疗3个月后疗效比较 观察组总有效率为85.0%，高于对照组的69.5%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组类风湿关节炎寒湿痹阻证患者治疗3个月后疗效比较 例(%)

3 讨 论

RA属中医学“痹证”范畴，《素问·痹论》记载：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”寒湿痹阻证是该病主要证型之一，风为百病之长，寒、湿之邪伴随风邪侵入机体，寒邪凝滞主收引，湿邪重浊易阻遏气机，三气杂至，留注肌肉、筋骨、关节，邪阻经络，导致气血运行失畅、肢体筋脉拘急失养，而致本病[8]。

《三因极一病证方论·痹叙论》指出：“夫风、寒、湿三气杂至，合而为痹，虽曰合痹，其用各殊。风胜为行痹，寒胜为痛痹，湿胜为着痹。三气袭人经络，人于经脉，皮肉，肌肤，不已则入五脏……在骨则重而不举，在脉则血凝不流，在筋则屈而不伸，在肉则不仁，在皮则寒，逢寒则急，逢热则纵。”因此，对RA寒湿痹阻证患者治疗当以温经散寒、祛湿通络为治则[9]。

本研究所用加味附子汤中重用制附子，其味辛、性大热，能温经助阳、祛寒湿止疼痛；党参补益元气，与制附子合用可温补元阳；茯苓、白术健脾化湿，助制附子温散寒湿；白芍和营止痛；以肉桂、细辛、川椒配伍制附子，能够温散重症寒湿；独活、秦艽能够祛风除湿，和血通络；全方合用，起到温经散寒、祛湿通络的作用。本研究结果显示：治疗3个月后观察组患者的ESR、RF、CRP、CCP水平显著低于对照组，说明附子汤加味联合西医常规治疗可促进RA寒湿痹阻证患者病情好转；观察组患者的寒湿痹阻证症状评分明显低于对照组，提示在西医常规治疗基础上给予附子汤加味可进一步改善RA寒湿痹阻证患者的中医症状；观察组的总有效率显著高于对照组，提示对于类风湿关节炎寒湿痹阻证患者，较单用西药治疗方案疗效更佳。

RA是慢性炎症性自身免疫疾病，滑膜炎症反应以CD4+T细胞浸润为主，该细胞介导的免疫反应被认为是RA的主要发病机制之一[10]。Th17细胞属于CD4+T细胞的一种，主要分泌IL-17、IL-21等炎性细胞因子，能够促进炎性反应，引起并加重关节软骨和骨破坏[11]。趋化因子CXCL13是定向趋化B细胞的主要调节因子，在RA疾病中，T细胞、B细胞、单核细胞均在局部聚集，引起CXCL13在局部过量表达，诱发炎症反应及局部组织器官损伤[12]。安乐美等[13]的研究显示，RA患者血清IL-21、CXCL13水平明显高于健康人群，且IL-21、CXCL13水平与RA疾病活动度呈显著性正相关。本研究结果显示，治疗后，2组患者的血清IL-21和CXCL13水平均下降，且观察组明显低于对照组，说明附子汤加味联合甲氨蝶呤治疗RA的部分机制可能是通过抑制IL-21和CXCL13所产生的。

综上，附子汤加味联合甲氨蝶呤治疗RA寒湿痹阻证可促进症状体征的改善，提高临床疗效，且可有效降低血清IL-21和CXCL13水平，从而减轻免疫炎性反应。但是，下调血清IL-21和CXCL13水平是附子汤加味产生上述作用的途径仍需进一步研究验证。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。