数学模型预测药源性肝损伤研究进展

李 敏，李思泽，姚 莉，相小强

（复旦大学药学院，上海 201203）

药源性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是一种常见的药物不良反应，严重时可造成患者急性肝衰竭和死亡。DILI是近年来上市药物被召回的重要原因之一，也是药物标签更改、增加黑框警告的常见原因之一。目前市场上仍有＞1000种药物具有肝毒性风险［1］。DILI已成为药物开发、监管和使用人员所关心的重要安全性问题。

目前，全球DILI的发生率约为19/100 000［2］，我国总人口中的发生率约为23.8/100 000［3］，高于全球水平。主要原因在于我国人口基数大、临床药物种类多（包含西药和中药等）、不规范用药情况普遍及医务人员和公众对DILI的认知不足等［4-5］。而且我国DILI患者中有87%为急性DILI，容易发展为急性肝衰竭。但目前DILI治疗方法并不多，仅能及时发现并停用可疑药物，给予保肝和抗炎治疗［5-6］。

虽然大部分患者治愈及好转率＞90%［5］，但DILI尚存在难以及时诊断和鉴别的问题，且DILI的治疗滞后易为患者带来很大危害。为避免上市药物发生肝毒性反应，药物肝毒性已成为药物研发和临床应用过程中倍受关注的重要安全性问题。在药物研发阶段，药物是否具有肝毒性及肝毒性程度可通过动物实验和临床试验进行判断或预测，其中动物实验一般以实验动物的肝病理变化作为判断指标，而临床试验则一般以血清谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）或谷草转氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）≥3倍正常值上限，作为肝损伤发生的早期敏感信号和判断标准［5-7］。

由于动物与人体对药物毒性具有一定的种属差异，动物实验结果往往不能反映药物对人体的毒性。……