英夫利西单抗治疗克罗恩病肛瘘停药后复发的影响因素分析

徐锡涛 陆君涛 朱明明 王天蓉 戴张晗 童锦禄 冉志华

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所 上海市炎症性肠病研究中心(200127)

背景：英夫利西单抗(IFX)治疗克罗恩病(CD)合并活动性肛瘘获得缓解后，部分停药患者会在数周至数年内复发。目的：探讨IFX治疗CD肛瘘停药后复发情况和可能的影响因素。方法：回顾性收集2013年6月—2019年5月在上海仁济医院应用IFX治疗CD肛瘘、获得影像学部分或完全缓解后停药病例的临床资料，提取人口学、临床和影像学特征以及治疗和复发信息，采用Kaplan-Meier曲线分析肛瘘复发和肠道复发情况，采用Cox比例风险模型筛选复发影响因素。结果：共56例IFX治疗CD肛瘘后停药的患者纳入研究，停药时肛瘘影像学完全缓解26例，部分缓解30例。中位随访时间为20.5个月，21例(37.5%)患者肛瘘复发。停药后12、24、60个月肛瘘累积复发率分别为29.0%、33.7%和42.8%，肠道累积复发率分别为21.7%、31.2%和56.4%。多因素分析显示，非狭窄非穿透型病变(HR=9.711, 95% CI: 1.210～77.939, P=0.032)、直肠累及(HR=3.034, 95% CI: 1.119～8.231, P=0.029)是IFX停药后CD肛瘘复发的独立危险因素，IFX使用次数多则为保护因素(HR=0.885, 95% CI: 0.792～0.990, P=0.032)。结论：CD肛瘘经IFX治疗获得缓解停药后复发率高，非狭窄非穿透型病变和直肠累及是肛瘘复发的危险因素，增加IFX使用次数可减少肛瘘复发。

克罗恩病(Crohn’s disease, CD)是一种慢性非特异性肠道非干酪样肉芽肿性疾病，肛瘘是CD最常见的并发症之一。肛瘘系指直肠或肛管与肛周外或坐骨肛管皮肤之间的异常通道，90%以上的CD肛瘘为括约肌间型或经括约肌型，目前其发生机制尚不十分明确[1]。相关系统综述和meta分析显示，近20%的CD患者在诊断后10年内发生肛周病变(肛周脓肿、肛瘘)，11.5%诊断时即伴发肛周病变[2]。CD肛周病变患者诊断后10、20、30年累积直肠切除率分别为2.9%、12.2%和16.2%[3]。CD肛瘘给患者的工作和生活带来巨大负担且治疗选择有限，因此成为CD治疗中重要的临床挑战。

CD肛瘘中复杂性肛瘘占比较高，单纯外科手术治疗和传统药物治疗效果均不理想，目前主要治疗药物包括抗菌药物、免疫抑制剂、生物制剂等。英夫利西单抗(infliximab, IFX)是最早批准用于治疗CD的抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)制剂，可有效控制肠道炎症、维持瘘管长期愈合，是CD合并复杂性肛瘘的首选治疗药物之一[4-5]，但部分患者会在IFX停药后复发[6-7]，其具体原因和影响因素尚不明确，相关研究亦较少，国内未见相关报道。本研究通过回顾性分析IFX停药后CD肛瘘患者的临床资料，探讨肛瘘复发情况和可能的影响因素。

对象与方法

一、研究对象

回顾性连续纳入2013年6月—2019年5月就诊于上海交通大学医学院附属仁济医院、在应用IFX治疗CD肛瘘期间或达到治疗目标后停药的患者。纳入标准：①符合中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组制定的CD诊断标准[8]且合并活动性肛瘘；②肛瘘经肛瘘增强MRI或肛周B超确诊和评估；③IFX按标准治疗方案治疗≥3次后停药，停药时肛瘘影像学评估为完全缓解或部分缓解。排除标准：①IFX治疗后未经肛瘘增强MRI或肛周B超评估；②开始IFX治疗前3个月使用过生物制剂；③因原发性或继发性失应答停药；④临床资料不完整。研究方案通过医院伦理委员会审核批准。

二、方法

1. 资料采集：采集入组患者的人口学资料、疾病诊断、病变部位和疾病行为(蒙特利尔分型)、缓解和复发时间、既往用药史、相关手术史等临床资料，记录IFX治疗的剂量、疗程、不良反应、停药原因以及停药时实验室数据。

2. 评价指标和随访：IFX剂量根据体质量计算，第0、2、6周以5 mg/kg剂量诱导缓解，之后每隔8周予相同剂量维持缓解。患者常规于注射IFX 3次后进行简单评估，包括相关实验室检查和肛周B超检查，注射6次后进行第一次综合评估，之后每间隔6次接受一次综合评估。IFX停药后6个月左右进行第一次综合评估，病情稳定后每12个月进行一次综合评估。允许的平均评估时间间隔为±8周。综合评估项目包括肠道MRI(MRE)或肠道CT(CTE)、肛瘘增强MRI或肛周B超、内镜检查和相关实验室检查[包括血常规、肝肾功能、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)等]。

肛周病变活动度的评估采用肛瘘增强MRI或肛周B超。瘘口愈合指肛瘘瘘口完全愈合，无分泌物溢出、疼痛等症状；瘘口未愈合指肛瘘瘘口未完全愈合，或有分泌物溢出、疼痛等症状；肛瘘复发指肛瘘瘘口愈合后原瘘口再次开放或出现新的瘘口，出现症状或肛周脓肿引流干净后再次出现肛周脓肿[1,6,9-10]。复杂性肛瘘指高位肛瘘，可存在多个瘘管，可合并肛周脓肿、直肠阴道瘘或肛管直肠狭窄[5]。由2名IBD亚专业影像科医师独立根据肛瘘MRI或肛周B超显示的瘘管数量、长度、成分(纤维、肉芽组织、脓液)、范围、炎性包块、MRI增强序列信号强弱进行综合判断，对比治疗前后影像学资料后作出影像学无应答(进展)、影像学稳定、影像学应答或缓解的判断。如2名医师判断不一致，则交由第3名高年资影像科医师进行判读。

肠道复发指出现腹痛、腹泻、便血等临床表现，经血清学、内镜和影像学评估肠道疾病处于活动状态，需重启生物制剂治疗或手术治疗。

三、统计学分析

结 果

一、一般资料

共56例应用IFX治疗CD肛瘘后停药的患者纳入研究，其中男性39例，女性17例，CD中位诊断年龄为[26 (21.25, 31.75)]岁，中位病程[3.5 (1.00, 30.25)]月, 肛瘘中位诊断年龄为[25 (21.00, 31.75)]岁。31例(55.4%)患者为复杂性肛瘘，28例(50.0%)病变累及直肠，24例(42.9%)在IFX治疗前曾行肛瘘手术，18例(32.1%)IFX与硫唑嘌呤(AZA)联用，1例(1.8%)IFX与甲氨蝶呤联用。

停药时肛瘘影像学完全缓解者26例(46.4%)，部分缓解者30例(53.6%)。停用IFX的具体原因包括：肛瘘达到影像学缓解、按计划停用20例(35.7%)，其中完全缓解12例，部分缓解8例；因用药期间出现不良反应而停用26例(46.4%，白细胞减少12例、感染6例、过敏4例、肝损伤4例)，其中完全缓解10例，部分缓解16例；因经济原因停用10例(17.9%)，其中完全缓解4例，部分缓解6例。停药后28例(50.0%)患者改用AZA维持治疗，9例(16.1%)改用他克莫司维持，6例(10.7%)改用5-氨基水杨酸制剂(5-ASA)维持，4例(7.1%)改用乌司奴单抗维持，1例(1.8%)改用维得利珠单抗维持，8例(14.3%)未继续使用任何药物。

入组患者中位随访时间为[20.5 (10.00, 41.75)]月，21例(37.5%)患者肛瘘复发。根据肛瘘复发情况分组，两组一般资料比较见表1。

二、IFX停药后CD肛瘘和肠道复发情况

21例停用IFX后肛瘘复发患者的中位复发时间为[8 (4.0, 14.5)]月，停药后12、24、60个月累积复发率分别为29.0%、33.7%和42.8%(图1A)。27例患者停用IFX后出现肠道复发，中位复发时间为[13 (7, 28)]月，停药后12、24、60个月累积复发率分别为21.7%、31.2%和56.4%(图1B)。

三、IFX停药后CD肛瘘复发影响因素分析

将可能影响IFX停药后肛瘘复发的因素，包括性别、CD诊断年龄、肛瘘诊断年龄、肛瘘类型、病变部位、疾病行为、直肠累及、肛瘘手术史、联合AZA治疗、IFX停药时实验室指标、IFX使用次数纳入单因素分析，结果显示CD诊断年龄、非狭窄非穿透型病变(B1)、直肠累及、肛瘘手术史、IFX使用次数与CD肛瘘复发密切相关(P均<0.05;表2)；将P<0.05的变量进一步纳入多因素分析，结果显示非狭窄非穿透型病变(HR=9.711, 95% CI: 1.210～77.939,P=0.032)、直肠累及(HR=3.034, 95% CI: 1.119～8.231,P=0.029)是IFX停药后CD肛瘘复发的独立危险因素，IFX使用次数多则为肛瘘复发的保护因素(HR=0.885, 95% CI: 0.792～0.990,P=0.032；表3)。

讨 论

IFX诱导CD肛瘘瘘管闭合和维持缓解的疗效确切。研究显示，约60%的CD肛瘘患者经IFX治疗至少4周后，50%的瘘管闭合；对维持治疗远期效果的评估显示，39%的患者54周时全部瘘管均闭合[11]。尽管如此，部分患者仍因对IFX的安全性存在顾虑或由于经济原因，在症状缓解或瘘管闭合后即停药并改用其他方案维持治疗，但停药后一部分获得缓解者会在数周至数年内复发。目前关于CD肛瘘患者IFX停药后情况的研究有限，对于何时可停用IFX尚无足够证据。本研究采用回顾性研究设计，通过分析应用IFX治疗的CD合并活动性肛瘘患者停药前后的临床资料，筛选IFX停药后肛瘘复发的影响因素，以期对临床工作有所帮助。

关于IFX停药后的CD肛瘘复发情况，Mak等[7]的研究分析了源自亚洲18个医疗中心的78例停用抗TNF-α治疗的CD肛瘘患者，中位随访时间为89个月，56.4%的患者在停用抗TNF-α治疗后复发，12、36、60个月累积复发率分别为50.8%、72.6%和78.0%。另一项来自法国、中位随访时间为62个月的研究[6]显示，约半数CD肛瘘患者在停用抗TNF-α治疗后5年内复发，1年和5年累积复发率分别为24%和55%。本次单中心研究共纳入56例停用IFX的CD肛瘘患者，中位随访时间为20.5个月，37.5%的患者肛瘘在随访期内复发，12、24、60个月累积复发率分别为29.0%、33.7%和42.8%，与既往研究相比，复发水平相对较低，分析其原因可能与病例选择和随访时间有关。目前CD肛瘘的评估主要是基于临床和影像学，临床评估简单易行，但缺乏客观定量指标，影像学评估客观真实，但成本较高。本课题组前期研究发现IFX可诱导CD肛瘘达到影像学深度缓解，肛瘘增强MRI和肛周B超能客观评估和监测肛瘘闭合情况[12-14]。本组CD肛瘘患者停用IFX时近半数获得影像学完全缓解，可能是总体复发率低于其他研究的原因之一。

表1 56例IFX治疗后停药CD肛瘘患者的一般资料

图1 CD肛瘘患者停用IFX后肛瘘累积复发率(A)和肠道累积复发率(B)

表2 IFX停药后CD肛瘘复发影响因素的单因素分析(Cox比例风险模型)

表3 IFX停药后CD肛瘘复发影响因素的多因素分析(Cox比例风险模型)

既往研究显示，青年发病是CD预后不良的危险因素，与肛瘘发生和复发密切相关，可能需要反复使用抗菌药物和接受多次手术治疗[7，15-16]。本课题组前期研究[13]也发现CD诊断时年龄较轻是肛瘘不能达到影像学深度缓解的预测因素。本研究单因素分析中，CD诊断时年龄较轻与IFX停药后肛瘘复发显著相关(P=0.014)，但该变量在多因素分析中未显示出统计学意义(P=0.400)，两者间的关系需后续扩大样本量进一步验证。既往研究[17]显示，伴有直肠炎的CD肛瘘患者有更高的直肠切除风险，临床处理往往较为棘手。本课题组前期研究[13]也发现直肠炎与CD肛瘘难以获得影像学深度缓解相关。Gaertner等[18]的研究则发现直肠累及与无直肠累及CD肛瘘患者接受手术联合IFX治疗的肛瘘愈合率无明显差异。本研究多因素分析显示疾病行为B1型(非狭窄非穿透型病变)和直肠累及是IFX停药后CD肛瘘复发的独立危险因素，IFX使用次数多则为保护因素，提示临床工作中对于非狭窄非穿透型病变以及存在直肠累及的CD肛瘘患者应予充分重视，尽量增加IFX使用次数以减少复发。

目前关于免疫抑制剂治疗CD肛瘘的数据有限。相关系统综述和meta分析根据已有数据未能得出巯嘌呤类对CD肛瘘有促进愈合作用的结论[19]。他克莫司对CD肛瘘有效，但肾毒性较大，需密切监测药物浓度[20-21]。本课题组对停用IFX后使用AZA或他克莫司维持治疗与肛瘘复发的关系也进行了单因素分析(结果未列出)，发现两者间无明显相关性，后续拟纳入更多患者进一步验证。

本研究在国内首次提供了IFX治疗CD肛瘘停药后复发的相关数据，样本量大于国外单中心研究，对临床实践具有较好的参考价值，但研究也存在一定的局限性，可能影响结果推广。首先，本研究为单中心回顾性研究，尽管已采取相应措施控制误差(如严格执行纳入和排除标准、在单因素分析时纳入尽可能多的变量)，但样本的选择、既往治疗情况的异质性等均可能造成偏倚。其次，肛瘘MRI是CD肛瘘诊断和疗效评估的金标准，肛周B超尽管可作为其替代，但在准确性方面仍有一定的局限性[11，14]，本研究中部分患者的影像学评估系采用肛周B超，可能影响评估结果的准确性。

综上所述，CD肛瘘经IFX治疗获得缓解停药后有很高的复发率，非狭窄非穿透型病变和直肠累及是肛瘘复发的危险因素，增加IFX使用次数则可减少肛瘘复发。后续研究拟采用前瞻性研究设计，加大样本量并在分析时更全面地纳入可能的影响因素，以利于筛选IFX停药后肛瘘复发的高危人群，合并多个高危因素者应长期维持治疗。