世界胃肠病学组织全球指南： 幽门螺杆菌

世界胃肠病学组织

钟子劭 徐包慧译 陆 红 郜恒骏审校*

一、引言

近40年来，幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)被认为是人类的主要病原体之一。然而，尽管对Hp感染个体的治疗降低了感染率，在社会经济生活水平提升的社区，Hp感染的传播也有所减少，但Hp仍然是最常见的人类细菌病原体，全世界约半数人口存在Hp感染[1]。因此，Hp感染仍然是全世界发病和死亡的主要原因之一。

Hp感染必然会引起慢性活动性胃炎。大多数个体可能在临床上终身无症状，但一小部分个体可发生胃十二指肠疾病，其中最重要的是消化性溃疡病(peptic ulcer disease, PUD)、非贲门胃癌和胃黏膜相关淋巴样组织(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤。对于正在服用非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)如阿司匹林的患者，Hp感染还会增加胃十二指肠溃疡和出血风险，并且是造成部分功能性消化不良患者症状发生的原因。

目前对Hp的研究已相当深入。文献检索显示迄今已有超过45 000篇相关文献发表。对于Hp感染流行病学、生物学、遗传学、病理生理学、疾病表现、诊断和治疗方面的认知已取得很大进步，但也依然存在较多未知领域。尽管大量流行病学研究确定了Hp感染的危险因素，但对感染的确切传播方式仍不清楚，疾病表现的决定因素也未完全阐明，如宿主与病原体之间相互作用的诸多方面等。此种相互作用的病理生理学机制复杂，其他文献已作详细综述[2-3]。对于不同情况下的最佳临床处理路径仍存在争议，并在继续寻求诊断方式的改进。寻求最有效、安全、简单的疗法仍然是临床医师面对的主要问题，抗菌药物耐药问题也是重要挑战之一。监测胃黏膜不良组织学变化的最佳方法尚未确定，对有效疫苗的探索也在进行中。

目前已有很多关于Hp的综述和临床指南[4-12]。由于该领域变化迅速，有必要定期更新和修订相关文件。此外，指南很难在具有不同疾病谱和不同疾病处理资源的各类人群中实现关联，因此经常会提供不一致的建议。地区因素是决定Hp感染的影响和处理策略的核心，因此重要的是，临床建议应基于可获得的最佳当地数据，而不是从其他地区制定的指南中推断而来，因为后者可能适用性不高。然而，在Hp感染影响最大的许多地区，缺乏高质量的数据用以确定当地最佳实践策略，解决这一知识缺陷是一个重大挑战。同时，相关决策应基于现有的最佳当地证据、对其他地区高质量数据的推断以及专家意见。

本次更新世界胃肠病学组织(World Gastroenterology Organisation, WGO)指南的目的在于总结和回顾源自新指南的证据，这些指南概述了最佳实践策略，并对如何利用 “阶梯”方法在世界各地应用这些原则提出建议。该方法认识到了各地区Hp感染率及其影响的差异，以及可用于解决这些问题的卫生资源的巨大差异，要求采取务实、具有地区针对性的策略。Hp造成的疾病负荷主要落在贫困地区，这些地区的Hp感染情况在流行病学调查中往往未被充分体现，亦非临床指南的重点。

【关键陈述】对于指南而言，如何在具有不同疾病谱、疾病处理资源也大不相同的各类人群中实现关联是一个重大挑战。

二、全球自然史、传播和流行病学

1. Hp感染的自然史

Hp感染通常会持续终身，除非使用抗菌药物治疗，或是因长期感染导致胃黏膜广泛萎缩和肠化生伴胃酸缺乏时发生自发清除。一些婴儿可能发生一过性感染。无论是在高发地区还是低发地区，成人治疗后再感染都不常见。再感染可能与复发混淆，后者系指感染被暂时抑制而低于检测阈值，但并未被抗菌药物根除。在全球范围内，不同Hp菌株的毒力存在差异。宿主与环境因素之间的相互作用可能导致疾病表现的差异。

2. Hp感染的传播

虽然对Hp感染的危险因素已有详细阐述，并有合理的假说，但其确切传播方式尚未确定。大多数感染似发生于儿童早期，少数发生于成人。流行病学和遗传学研究有强有力的证据表明Hp存在人-人传播，特别是在家庭内部。在对年幼子女的传播中，母亲似尤为重要。通过胃-口或口-口途径摄入Hp似最为合理。粪-口传播似不太可能，至少是在发达国家。Hp能否通过水、食物、家养宠物或苍蝇传播的问题还停留在猜测阶段。

3. 流行病学

尽管全世界有半数人口感染Hp，但不同国家以及同一国家不同地区间的Hp感染率存在很大差异(图1)。即使是在同一城市内，甚至同一人群的不同亚群间，Hp感染率也存在差异(图2)[13]。例如，较富裕的城市人群与农村人群间的Hp感染率可能有很大差异。

Hp感染率数据的质量各异。许多研究并不是真正的流行率研究，而是更类似于临床病例统计，另一些研究则可能无法代表有效的人群横断面。此外，报告的质量也存在显著差异。在某些地区，诊断方法的可靠性可能较低，一些国家甚至没有任何可靠的数据，因此代表性极差。基于上述原因，不能用单一数据概括和代表整个国家的Hp感染率，数据的应用必须谨慎。例如，在一个人口稠密、社会经济水平差异很大的多民族国家，某一地区一个城市的流行率研究不太可能代表整个国家的真实Hp流行率，且不能反映高风险和低风险人群。国家和地区通常可描述为感染高发区、中发区和低发区[1]。

图1 全球Hp感染率(Hooi等，2017[1])

图2 马来西亚吉隆坡儿童和年轻成人的Hp感染率(Goh[13])

Hp感染率的主要决定因素是儿童时期的社会经济状况。社会经济因素反映了个人卫生、公共卫生水平、居住密度和教育水平。

社会经济水平与Hp感染率之间的强负相关性一直以来有被报道。正如预期，发展中国家的Hp感染率通常较高，在一些资源最匮乏地区的人群中，感染几乎普遍存在。在更发达的Hp感染低发国家，来自这些地区的移民被认为是高风险群体。

【关键陈述】Hp感染率的主要决定因素是儿童时期的社会经济状况。

Hp感染率随年龄增长而增加，这主要是由于队列效应，即更早出生的人在儿童期获得感染的风险高于最近出生的人，而非反映成人获得感染的风险增高。种族被认为是Hp感染的危险因素之一，但其更可能是与可能增加传播风险的社会经济状况或生活方式密切相关，而非具有遗传倾向。

一个令人关注的现象是，一些国家的Hp感染率随时间而变化。发达国家和经济高速发展、社会经济水平提升的国家常报告Hp感染率迅速下降，以儿童和年轻成人最为明显。这些国家目前Hp感染率较低。

根据上述发现可以预测，PUD和非贲门胃癌的发病率将逐渐下降，因为一般而言，PUD和胃癌患病率可反映Hp在人群中的流行情况。事实上，发达国家的溃疡病和胃癌患病率数十年来一直呈下降趋势。疾病表现的下降会滞后于感染率下降多年。Hp感染率和相关疾病患病率下降的发生远早于Hp被认知及其治疗方法的研发。

与大多数地方性传染病一样，Hp感染率的下降更多是与人群卫生和公共卫生条件的改善有关，而非与个别病例接受治疗有关，因为在大多数国家，只有少数感染者会接受治疗。值得注意的例外是，富裕的高发国家如日本，已在年轻人中系统开展筛查和治疗。在卫生条件尚未改善甚至恶化的国家，Hp感染率似较稳定，在出现改善前不太可能大幅下降。消化性溃疡在其中许多国家仍很猖獗，胃癌负荷也大量落在这部分人群中。

【关键陈述】与大多数地方性传染病一样，Hp感染率的下降更多是与人群卫生和公共卫生条件的改善有关，而非与个别病例接受治疗有关，因为在大多数国家，只有少数感染者会接受治疗。

三、Hp感染的影响和根除效果

1. Hp与PUD

认识到Hp是大多数十二指肠溃疡和约2/3的胃溃疡的病因，是一个具有开创性的、荣获诺贝尔奖的医学突破[14]。在许多发达国家，随着Hp感染率的下降和溃疡患者的治愈，Hp相关消化性溃疡的比例正在下降中。在欠发达国家，Hp感染率仍然很高，且接受治愈性治疗的溃疡患者人数较少，PUD仍然是一种非常普遍且重要的疾病。据估计，Hp感染可使个体一生中罹患PUD的风险增加15%～20%。如果不予治疗，PUD作为一种慢性复发与缓解交替的疾病，会引起由疼痛、出血和穿孔导致的疾病和死亡，并造成经济损失。根除Hp可治愈大多数活动性消化性溃疡并防止复发，从而达到治愈效果。在有溃疡病史的患者中，根除Hp可防止后续复发。

大多数其他消化性溃疡系由NSAIDs和阿司匹林引起。Hp和NSAIDs可协同作用，增加溃疡和出血风险。在开始长期NSAID治疗前根除Hp可降低这一风险。

2. Hp与胃癌和胃MALT淋巴瘤

在易感宿主中，长期慢性活动性胃炎可能导致胃黏膜萎缩伴肠化生。在少数情况下，这种胃黏膜癌前病变会进展至异型增生和临床无症状的早癌，继而发展为进展期胃癌。胃癌诊断时通常已处于进展期、有症状阶段，预后一般较差。据估计，Hp感染个体一生中罹患胃癌的风险为1.5%～2.0%。尽管个体风险相对较低，但全球Hp感染者的数量估计有数十亿，全球每年的胃癌负荷超过100万，死亡率相当高(表1)[15]。胃癌负荷并不是均衡分布的，东亚的日本、韩国和我国东部地区患病率最高。中国的胃癌病例占全球的40%。大多数(而非所有)胃癌与Hp感染相关。个体间进展至胃癌的风险各异，与宿主和病原体因素有关。宿主因素包括吸烟和饮食习惯，高盐摄入、食用腌制食品和低抗氧化剂饮食是胃癌发生的饮食辅助因素。宿主中与胃癌风险增加相关的遗传危险因素包括决定促炎细胞因子白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1)表达和病原体识别受体表达的基因多态性。Hp菌株基因分型显示其促进炎症的毒力因子存在差异，与癌症风险增加相关。

表1 2020年全球癌症负荷

在发生癌前病变之前根除Hp已被证明可预防胃癌，这也是疾病负荷高且可投入的资源充足的国家在年轻成人中开展大规模检测和治疗筛查计划的理由。在资源相对缺乏的高胃癌负荷地区，由于成本限制、组织困难和医疗需求竞争，这一策略仍然是理想化的，并不可行。

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在胃黏膜萎缩和(或)肠化生发生后根除Hp可能降低胃癌风险，但并不能消除风险[16]。在任一个体中，Hp根除后仍然存在的胃癌风险与黏膜改变的范围和严重程度以及其他宿主危险因素有关。在某些情况下，内镜监测肠化生可能是合适的选择。

胃MALT淋巴瘤罕见，大多数病例系由Hp感染所致，在淋巴瘤处于低级别时根除Hp可使之消退并治愈。Hp根除后的远期复发偶有报道。

【关键陈述】在发生癌前病变前根除Hp已被证明可预防胃癌，这也是疾病负荷高且资源充足的国家在年轻成人中开展大规模检测和治疗筛查计划的理由。

3. Hp相关消化不良

大多数Hp胃炎是无症状的，但在没有溃疡病的情况下，其通常与上消化道症状有关。然而，只有约1/3甚至更少的有“功能性消化不良”症状的Hp感染者在接受根除治疗后获得持续症状缓解。这是因为功能性消化不良是一种异质性疾病，可能由不同机制引起。在一些患者中，Hp与症状之间可能存在因果关系，在另一些患者中则可能是偶然出现的。然而，Hp感染患者根除治疗后症状改善的比例明显高于那些接受经验性抑酸治疗者。此外，接受根除治疗的患者还可能受益于溃疡病和癌症终身风险降低，特别是那些在胃黏膜癌前病变发生前接受治疗者。

最近修订的胃炎分类将Hp相关消化不良认定为一个独立的实体，Hp相关消化不良已被纳入《国际疾病分类》第11版(International Classification of Diseases, ICD-11)[11]。该分类还强调了Hp胃炎作为导致PUD和胃癌的前期病变的意义，而不论是否存在症状。

Hp感染还与其他多种疾病有关。在大多数情况下，此种关联性并未被证明是因果关系，常见疾病难免会在一些患者中并存。有一定的证据表明Hp与免疫性血小板减少性紫癜有关，已尝试采用根除疗法，但效果不一。

四、Hp感染的诊断

是否治疗Hp应该是一个主动的决定，需考虑患者个体情况和风险。因此，应仅在有治疗意图时对Hp进行检测。

【良好实践要点】只有在有治疗意图时，才作检测Hp的决定。

五、如何检测Hp

表2 治疗Hp感染的适应证*

1. 内镜诊断试验

Hp感染的诊断试验可分为侵入性(经内镜)或非侵入性(不经内镜)两类(表3)。内镜活检组织通常用于组织学检查和尿素酶试验。活检组织培养较少用于诊断，除非是进行抗菌药物耐药性检测以指导个体临床决策或确定人群抗菌药物耐药率。在两个部位取活检、联合两种检测方式通常对诊断最为有效。在临床实践中，通常从胃窦和胃体部取活检行组织学检查，从胃窦部取活检行尿素酶试验。需行额外的组织学监测时，应采用更为结构化的活检方案，如OLGA(Operative Link on Gastritis Assessment)和OLGIM(Operative Link on Gastritis/Intestinal-Metaplasia Assessment)方案[18]。组织学检查通常成本较高且非常依赖于操作者，并且不能保证准确性，除非与之前的其他检测方法进行比较。

在贫困地区，Hp诊断常依赖于尿素酶试验。大多数商用尿素酶试验准确性较高，敏感性约为95%。尽管其价格远低于组织学检查，但在贫困地区仍会产生巨大的成本负担，特别是在费用由患者承担时。商用尿素酶试验的费用一般为5美元，在非技术性工作平均日收入可能仅为1～2美元的地区，患者可能难以负担。幸运的是，一些廉价的非专利尿素酶试验已应用多年，可在现场进行，单次成本约为0.20美元。这些通常是无缓冲液试剂，可快速得出结果，敏感性与商用试剂极为相似[19]，应用于非洲、亚洲和太平洋地区的某些国家。

活检组织Hp培养需要特定的运输条件、实验室技术和设备。在专业中心，培养成功率可能达到90%，非专业中心的成功率则较低。在非专业实验室，用于抗菌药物耐药性检测的传代培养成功率也非100%，因此在需行耐药性检测时不一定能得到结果。商用real-time PCR用于检测Hp敏感性和特异性高，并可用于克拉霉素耐药突变的检测[20-22]。

表3 阶梯：Hp诊断试验在高、中、低水平卫生保健资源地区的相对可及性

这些检测不需要严格的分析前条件，并可在数小时内完成。这些快速、廉价的即时抗菌药物耐药性检测试剂盒的验证和使用有望成为Hp感染处理的一大进展。在耐药高发地区提供这些检测将极大地有利于个体化治疗方案的选择，同时促进人群流行病学调查的开展。

【良好实践要点】快速、廉价的Hp感染诊断和抗菌药物耐药性检测PCR试剂盒的验证和使用，有望成为Hp感染处理的一大进展。

在Hp感染高发的贫困地区，对于未服用NSAIDs的患者，内镜诊断十二指肠溃疡病预测存在Hp感染的准确性为95%。虽然最好能采用基于活检的检测确认感染，发现十二指肠溃疡对Hp感染的预测价值与大多数检测相似。因此，在不产生额外费用的情况下即进行治疗是合理的(除非有廉价的非专利尿素酶试验可用)。

2. 非侵入性诊断试验

不需要或无法进行内镜检查时，可使用非侵入性检查。尿素呼气试验(urea breath tests, UBTs)非常有用，用于识别Hp的诊断准确性高于其他非侵入性检查(对于无胃切除史的患者)。令人惊讶的是，在许多Hp感染和PUD最为常见的国家中，UBTs开展并不广泛。其原因十分复杂，可能包括缺乏建立和运行呼气分析实验室的专业知识或资源、商用试剂盒成本相对较高或过度依赖经验性治疗或内镜检查。在很多病例中，对胃癌的焦虑是进行内镜检查的主要驱动力(尽管一旦出现症状，胃癌很少能治愈)。UBTs在不同地区的成本差异较大。在富裕国家，其成本与内镜检查相比非常有优势，但在内镜检查费用相对较低的地区，其成本优势消失，除非有低成本的UBTs。稳定核素13C-UBT已在多个地区得到全面验证，通常是富裕地区的首选。14C-UBT使用极低剂量的放射性核素，气体收集时间通常较短，但未得到广泛验证，准确性也略低。13C-UBT需使用质谱仪，实验室装置成本较高，而14C-UBT所需的闪烁计数器成本较低。14C放射性核素的实际(非商业)单位成本很低，因此可采用中央实验室 “中心辐射型”模式提供服务，收集来自整个地区的呼气样本，以极低的成本提供检测。目前已有即时商用试剂盒和分析仪，其准确性各不相同，但单位成本往往很高。

粪便抗原检测是另一种非侵入性诊断的选择，其准确性与UBTs几乎相同，但患者、卫生保健人员和实验室工作人员往往不愿进行粪便检测。在某些地区，成本是一个问题。也有基于粪便的快速PCR检测[21]。尽管这些检测同样面临接受障碍，且需要实验室设备和相关技术，但有可能通过单次非侵入性检测提供快速诊断和抗菌药物耐药性检测。

血清学抗体检测较常用。尽管可用于血清流行病学调查，但这些检测往往缺乏对患者个体进行治疗决策所需的敏感性和特异性，一般而言帮助不大。血清学试验需在特定地区进行验证，且由交叉反应导致的错误结果问题尚未解决。在Hp感染中度流行的社区，血清学试验的准确性可能不超过50%。

3. 评估根除治疗结果的检测

由于Hp根除成功率非常不稳定，理想情况下，所有接受治疗者均应行结果评估，尽管这可能并不普遍可行。应优先考虑那些在感染持续情况下的高危患者，如正在接受溃疡病并发症(出血或穿孔)治疗的患者。

对于需行内镜检查(如评估胃溃疡愈合和排除肿瘤，或调查组织学损害)的患者，可采用基于活检的方法确定根除治疗结果，否则应首选非侵入性检查。UBTs和粪便检测应不早于根除治疗结束后1个月进行。为尽量减少假阴性结果，患者应在检测前至少停用抗菌药物或铋剂1个月，且应避免服用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)至少1周，最好是2周。血清学试验不能用于评估根除治疗结果，因抗体水平往往可持续至治疗后数年。尽管非侵入性诊断试验，特别是呼气试验已得到广泛验证，但在全世界许多地区仍无法以低价获得，这仍然是一个极需满足的临床需求。

4. 诊断路径

诊断试验的选择在很大程度上取决于临床背景、可及性、专业知识和成本。如果所有诊断方式都可获得，关键问题是是否需行内镜检查来调查上消化道疾病的症状或体征。在Hp感染低发的发达国家，评估胃食管反流病(gastro-esophageal reflux disease, GERD)、功能性消化不良、贲门癌和食管癌是常见的内镜检查指征，检查时通常会取活检检测Hp。Hp感染在这些地区仍是一大健康问题，特别是在高风险人群中，如老年患者和社会经济地位较低的人群，或来自高发地区的移民。在这些国家中，使用UBTs的非侵入性 “检测和治疗”策略已在年轻患者中得到验证，并具有成本-效益优势，尽管这一策略的使用可能正在下降中。经验性的PPI治疗常用于初级医疗机构，如症状未能缓解，则要求进行内镜检查。虽然这种方法很受欢迎，但如果症状不是典型的GERD症状，就会出现问题，而且PPI治疗试验的理想疗程也不清楚，且可能会导致Hp感染诊断失败。尽管Hp可能是偶然出现的，但在年轻人中，治疗与长期风险降低显著相关。在富裕的低发国家，Hp处理策略的成本-效益因当地医疗保健费用的变化而异。

然而在高发国家，出于对胃癌的恐惧，医师和患者通常都更倾向于及时进行内镜检查。尽管如前所述，当患者已出现症状，内镜检查能否提高生存率尚不确定。对于个体决策而言，必须考虑感染的概率、患者年龄、症状或体征的性质，以及当地溃疡病和胃癌的患病率。

5. 贫困地区的经验性治疗

在内镜或非侵入性Hp感染诊断方法非常有限的地区，决策必然是经验性的，系基于临床状况作出。当有明确的周期性上腹痛史和(或)之前或近期上消化道出血史时，可从临床角度高度怀疑PUD。在已知Hp感染高发且PUD常见的地区，对临床疑诊为PUD的患者采用经验性根除治疗是合理的(图3)。接受治疗的人群中包括了许多PUD患者，这些患者将有很大获益。而对于治疗人群中包括的Hp相关胃炎但无活动性溃疡的患者，使用经验性根除治疗比使用其他疗法(通常为PPIs)更易获得症状缓解，重要的是，成功的根除治疗还可降低这部分患者PUD和胃癌的终身风险。经验性根除治疗对于PUD和胃炎显示出成本-效益优势。

在基于症状的经验性根除治疗时，接受治疗者中会有一部分并未被感染而可能是其他诊断，这一群体不会从根除治疗中获益，而且还涉及到成本问题和不必要的抗菌药物使用，但造成重大伤害的可能性很低，而且接受治疗群体的整体获益证明这种方法是合理的。事实上，亚太Hp共识小组特别赞同在Hp感染和PUD常见，且许多患者由于经济或地域因素没有机会接受检查的地区采用经验性根除治疗。经验性PPI治疗的获益则相对较低。该方法应得到卫生保健工作人员培训计划的支持，通过培训以识别更可能是由溃疡病引起的症状，并选择性地采用这一策略。在贫困地区采用此法治疗所有有上消化道症状的患者很难证明是合理的。

NSAIDs的使用很普遍，与之相关的PUD常见并可能与Hp感染同时存在。在疑有溃疡病的情况下，如正在使用NSAIDs(包括阿司匹林)，合理的做法是根除Hp并停用NSAIDs以解决其风险问题，根除治疗结束后患者应继续服用PPIs数周。

【良好实践要点】在无法进行诊断性检测的贫困高发地区，提示慢性溃疡病的周期性上腹痛史和(或)过去或现在存在黑便表明Hp相关溃疡病的可能性很大，有理由进行经验性根除治疗，特别是对于无NSAIDs或阿司匹林使用史的患者。

六、Hp感染的治疗

大量研究已解决了Hp的治疗问题，并有众多专家指南推荐了治疗选择。然而，大部分文献和建议系源自富裕国家，而很少源自承担了主要Hp相关疾病负荷的贫困国家。目前已确立了普遍适用的抗菌药物治疗原则。然而，由于各地抗菌药物耐药模式和Hp根除率存在差异[23-24]，一些关键问题必须根据当地情况确定最佳解决方法，其他地域性问题如药物成本和可及性也会影响治疗选择。表4概述了指导根除方案选择的关键原则。

七、将治疗原则转化为治疗选择

1. 一线根除疗法的选择

遵循上述根除治疗原则可确保获得可能的最佳结果。在富裕地区，治疗可能应基于高质量的试验、评估和药敏培养数据；而在贫困地区，对社区或个人抗菌药物使用情况的了解以及任何当地对根除结果的评估都会影响对其他地区指南推荐方案的使用[4-12]。

在可能存在溃疡病的情况下，根除Hp在临床路径中居主导地位，因其临床和卫生经济学获益很可能超过其他策略

表4 指导Hp根除方案选择的关键原则*

①PPI、阿莫西林、克拉霉素三联疗法

在全球很多地区，由PPI与阿莫西林和克拉霉素组成的三联疗法(PPI-AC)仍是最常用的一线疗法。这一组合是第一个被非常广泛地推荐的方案，并取代了之前不太有效的三联疗法。多年来，该疗法得到了很好的评估。根除成功的主要决定因素是治疗前的克拉霉素耐药性(clarithromycin resistance, CR)。世界各地的抗菌药物耐药性差异很大，特别是CR(表5)。在克拉霉素已经或正在作为单一疗法用于治疗其他感染的地区，CR水平通常很高并呈上升趋势。鉴于其对根除率的影响，有观点认为在已知原发性CR率为15%～20%或更高的地区应放弃这一疗法。一个人为设定的最低根除率，即意向性治疗根除率达到80%，常被作为可接受的根除率基准。在CR率中等或较低(低于15%～20%)的地区，这是PPI-AC方案在真实世界研究中的常见根除率。在CR率更高的国家，可能会出现不可接受的更低的根除率。

【关键陈述】PPI-AC方案根除成功的主要决定因素是治疗前的克拉霉素耐药性。

最佳治疗疗程是一个有争议的问题。最近统一采用14 d疗程PPI-AC疗法的意见通常来源于CR较高的地区。最初的研究疗程多为7 d，尽管这一时长可能是受注册时试验设计的影响。长疗程支持者指出，系统综述显示较长的疗程通常有较高的根除率。然而，还需考虑其他影响疗程的因素，特别是在贫困国家。增加1周治疗时间可能会提高根除率，通常约为10%。这意味着每10例患者增加1周疗程，只能额外获得1次治疗成功。为获得这一更高的根除率，其代价包括治疗成本翻倍，这在贫困地区是一个主要问题(应指出的是，在非常贫困的地区，1周三联疗法的成本可能相当于最低收入者1周的总收入)。抗菌药物的不良反应随药物使用时间的延长而增加，对治疗方案不依从的可能性也相应增加。另一个选择是采用较短的疗程，这样依从性可能会提高，不良反应减少，成本降低，但可能会有超过10%的患者需接受二线补救治疗。只要一线方案的根除率达到至少适中的水平，二线方案的总体抗菌药物使用量将大大减少。在一些富裕国家，通常推荐采用较长的疗程，但在贫困地区，需对较短疗程进行更多研究。还须注意的是，一些国家已报告了1周PPI-AC治疗可接受的根除率，而尚无关于更长疗程获益增量的研究。PPI(标准或高剂量)和克拉霉素(250 mg或500 mg，bid)的最佳剂量在大多数地区尚未确定。在高CR地区，1周和2周疗程可能都无法达到可接受的根除率，这类地区有着不同的一线方案选择。

表5 WHO区域原发性和继发性抗菌药物合并耐药率

在任一根除方案中，以钾离子竞争性酸阻滞剂如沃诺拉赞代替PPIs的作用和价值正在显现。这类药物不受CYP2C19基因多态性影响，对胃酸分泌的抑制作用更均匀和有效[25]。

②铋剂四联疗法

一线治疗的另一个核心选择仍然是铋剂四联疗法，特别是在高原发性CR地区。研究最多的方案由PPI、铋剂、四环素和甲硝唑组成(PPI-BTM)。该方案经受住了时间的考验，无论是否存在原发性甲硝唑耐药(metronidazole resistance, MR)，其均能达到可靠且可接受的根除率，因为在BTM组合中加入PPI似可克服MR。7 d疗程已获得良好效果，尽管也有研究者主张采用更长的疗程(10～14 d)。该疗法的主要缺点是用法复杂(通常需每日4次)且不良反应常见但通常较轻微，这可能会影响依从性。某些地区铋剂和四环素难以获得，限制了该疗法的使用。当这些药物不易获得或未经注册时，经相关部门许可，以低价进口非专利药物往往可行。

以阿莫西林替代四环素的四联疗法(PPI-BAM)早有报道，但使用较少，该方案可能提供可接受的治疗结果。

最近，有报道称标准PPI-AC三联疗法可联合铋剂转换为四联疗法(B+PPI-AC)，在某些地区取得了良好效果[26]。该方案克服CR的价值尚未完全确定，值得详细评估。

③非铋剂四联疗法

有学者主张采用非铋剂四联疗法，通常是指PPI-AC三联疗法联合甲硝唑(PPI-ACM)。在MR率较低或中等地区，该疗法可能会提高根除率，但对于世界上许多原发性MR和(或)CR较高的地区而言，不太可能有很大帮助。此外，治疗失败者往往会被发现存在双重耐药。富裕国家已对这一类型的伴同疗法(concomitant therapy)进行了研究，贫困国家则少有研究。对序贯疗法(sequential regimens)或混合疗法(hybrid regimens)的研究较少，似不能提供更高的根除率，且处方复杂，对依从性构成挑战。因此，不推荐使用这些方案。

如患者已行药敏试验显示对甲硝唑敏感，PPI-AM方案可作为一线治疗并取得合理疗效。该方案也适用于已知低MR地区的人群。

④左氧氟沙星三联疗法

左氧氟沙星三联疗法(PPI、阿莫西林和左氧氟沙星，PPI-AL；疗程10～14 d)在已知或推测左氧氟沙星耐药性(levofloxacin resistance, LR)较低时被用于一线治疗，但该方案作为一线治疗并未被广泛研究，大多数报告与二线治疗有关。一些国家LR率较高的报告将限制该方案在这些地区的应用。该方案耐受性一般较好。最近人们对使用氟喹诺酮类药物的风险表示关注。左氧氟沙星与罕见的肌腱炎或肌炎风险相关，此种不良反应的确切患病率未被很好地记录，但似乎更常见于老年人和有关节炎或肾功能损害者，如有其他选择，在高风险人群中最好避免使用该方案。更大剂量的左氧氟沙星和可能的高剂量PPI可能增加根除成功率。莫西沙星是一种相关的喹诺酮类药物，也已被用于根除治疗。对该药的研究较少且因其具有广谱抗菌活性，如有左氧氟沙星，一般不会被优先选择。

还有其他一些研究较少的方案，但在各种综述中被推荐。如呋喃唑酮已被用于CR和LR较高的地区，但与已被确认的方案相比，能证明其价值的高质量数据很少，且其确切作用仍有待确定。

如采用培养或快速PCR检测抗菌药物耐药性，可开具个体化治疗处方，这可能在高原发性CR地区具有最大价值，可避免在一线治疗中使用克拉霉素。基于粪便的PCR检测的验证和应用提供了将这一获益扩展至基层医疗机构以及不需要或不能进行内镜检查的情况下的应用前景。

表6和表7概述和总结了一线治疗方案及其组成。

2. 二线和后续根除疗法的选择

一些地区对一线根除治疗失败后的二线或补救疗法进行了充分的研究，但许多贫困地区完全缺乏相关数据[4-12]。

①铋剂四联疗法和左氧氟沙星三联疗法

如上文所述，研究和应用最多的二线疗法包括标准铋剂四联疗法7～14 d和左氧氟沙星三联疗法10～14 d，两者都已被证明能达到80%以上的根除率。两者的选择取决于是否了解当地原发性LR率、药物可及性、经验、依从性和成本。通常推荐较长的疗程(如14 d)，但需了解当地根除率、成本和依从性数据。如方案之一治疗失败，另一个方案通常是第三选择。在有经验的医学中心，一线治疗失败后明智地选择后续方案，3次治疗后的总体根除率接近98%。

表6 一线根除疗法概述

表7 三联疗法和四联疗法的经典药物组成、剂量和疗程*

②其他补救治疗方案

其他已使用过的补救疗法包括利福布汀三联疗法(PPI-AR)。一般而言其疗效较差，且中性粒细胞严重减少风险可达1%，导致其应用受限。在结核病高发地区通常应避免使用。高剂量PPI联合阿莫西林二联疗法(PPI-A)已取得一些成功经验。由于继发性CR和MR，非铋剂四联疗法作为补救治疗通常无效。如经检测已知甲硝唑敏感，PPI-AM可作为二线治疗，疗效可接受，但一般不用于经验性二线治疗。一些地区使用呋喃唑酮并推荐其作为根除方案的组成部分，但包含该药的高质量根除治疗研究很少且缺乏随机试验。对其安全性的考虑导致该药在美国和欧盟无法获得。

如遵循合适的治疗路径但治疗失败，应避免一时兴起的临时治疗，除非有专业经验或临床试验结果，否则应接受持续感染状态。在一些患者中，如溃疡病复发患者，根除失败可能导致需抗酸药物维持治疗。

3. 青霉素过敏患者的治疗选择

对于青霉素过敏患者，可以甲硝唑代替阿莫西林，与PPI和克拉霉素联合使用(PPI-MC)。然而，原发性MR会降低该方案的疗效。铋剂四联疗法是一个非常好的替代选择(PPI-BTM)。如果上述两种方案均失败，则进一步的选择有限。对于病史较久远、不确定或不太可能的青霉素过敏史患者，如有检测资源，应行1型青霉素过敏的正式评估，包括检测青霉素抗体，继以皮肤点刺试验，如结果阴性，可在监测下口服药物。在低风险患者中开展上述检测时，多达80%的患者被证明对青霉素不过敏，可根据需要安全地使用含阿莫西林方案(通常可使用PPI-AL或PPI-AC方案，如初次治疗未使用克拉霉素)。这一策略已被证明在大多数患者中可成功根除Hp。如既往有明确的1型反应史，可假定为过敏，不需进行检测。

4. 治疗路径

综上，在已知当地CR和MR(有时是LR)的富裕地区，低CR地区的循证治疗选择通常为PPI-AC作为一线方案，PPI-BTM或PPI-AL作为二线和三线方案，顺序不限；高CR地区可使用PPI-BTM方案，B+PPI-AC或PPI-AL可能作为备选一线方案。二线治疗的选择取决于一线治疗方案，如果之前未使用过，可使用PPI-BTM或PPI-AL方案。

在社区CR和MR未知或已知较高的贫困地区，治疗方案的选择应基于对根除率的经验性评估、患者个体抗菌药物单药暴露史、已知的社区中此类药物的使用情况、药物可及性和成本(表8)。PPI-AC仍然被广泛选择，PPI-BTM或PPI-AL甚至非铋剂四联疗法作为一线治疗的替代选择或补救疗法。然而，如已知含克拉霉素一线治疗根除率不佳，可首选上述其他疗法之一。非常需要有关LR率的数据，因为LR在许多地区似很常见，且一些已发表数据的质量不确定。因此，PPI-BTM四联疗法可能是一个很好的一线和后续治疗选择，因其避免了耐药引起的低根除率问题。但有时其使用会受到可及性、依从性和不良反应的限制。无论选择何种治疗路径，关键是不重复使用同一方案，因为一线治疗失败后的继发性耐药使该策略价值极低。例如，PPI-AC的根除成功率在一线治疗中可能是80%或以上，但在一线治疗失败后重复使用的成功率仅为8%。这其中大部分可归因于继发性CR。不幸的是，这一做法在某些地区仍很普遍，应予制止。最后，在许多地区，患者难以获取价格低廉的非专利药物和医学教育仍是需要克服的重大挑战。

图4概述了选择根除治疗方案的适当路径。

5. 药敏培养的作用

调查Hp耐药模式以确定人群耐药率及其变化可指导治疗方案的选择。在一些富裕国家，有可能在治疗前对行内镜活检的个体进行抗菌药物药敏检测，据此进行个体化治疗。然而，这并不是临床实践中的常规做法，而且在很多情况下，在非专业性实验室进行用于耐药性检测的培养和传代培养可能会失败。此外，许多治疗在只能进行非侵入性检测的基层医疗机构进行。治疗失败后，基于活检组织培养的抗菌药物敏感性检测不太可能在临床决策中发挥重要作用。如含克拉霉素方案治疗失败，出现继发性CR非常普遍，因此行克拉霉素药敏检测无益，应选择不同的治疗方案。

表8 阶梯：当地耐药率不明、患者无法进行药敏检测的贫困地区的治疗考虑

如PPI-AM可能是一种选择，则评估MR或许有用，但其并不影响选用PPI-BTM方案，因为该方案不受MR影响。在大多数已知低LR地区，左氧氟沙星的使用是经验性的。此外，Hp对其他抗菌药物的体外敏感性并不意味着治疗成功，不应据此设计临时性的治疗方案。

如果廉价的即时活检(或基于粪便的)分子技术(PCR)广泛可获得并用于耐药性的快速评估，可能会对治疗选择产生重大影响，从而改变临床实践。此种检测有可能取代尿素酶试验，用于确认Hp感染的存在，并快速提供抗菌药物耐药性数据以指导个体化治疗，其成本仅略高于目前的商用尿素酶试剂。基于粪便的检测将使在基层医疗机构中根据抗菌药物敏感性进行个体化治疗成为可能，而无需行内镜检查。

6. 依从性

无论开具何种疗法的处方，都必须尽一切努力最大限度地提高依从性。这意味着处方医师必须花时间向患者解释完成疗程和不中断治疗的重要性。这在抗菌药物使用管理制度松懈或非强制性的地区，以及抗菌药物在药店为非处方药的地区尤其重要。患者可能只购买1～2 d的少量药物，存在如症状未立刻缓解或出现任何不良反应就无法坚持服药的风险。应一次开具整个疗程的处方并立即配药，预见并向患者解释不良反应，如克拉霉素和甲硝唑常见的一过性味觉障碍，由此即使出现这些不良反应也不会导致治疗中断。提供给患者包括剂量和用药信息的印刷材料很有用。已知吸烟是治疗效果不佳的预测因素，治疗前和治疗期间停止吸烟可能会改善疗效，但这一问题并未得到很好的研究。戒烟还有助于溃疡愈合。有研究者称益生菌可减少不良反应(并可能改善治疗结果)，但需要更多、更高质量的证据支持。

【良好实践要点】应始终劝告患者成功根除取决于对治疗的依从性。应花时间忠告患者，解释如何服用多种药物和预见不良反应。应强调完成治疗的必要性，书面或图片信息可能有助于提高依从性。

7. 治疗后

理想情况下，应对所有接受治疗者进行根除结果评估，尽管在实践中很多地区并不具备这一条件。如最初进行的内镜检查发现胃黏膜萎缩和(或)肠化生，须决定进行内镜下黏膜监测[27]，这可能会使个别患者获益，但并无明确证据表明该措施可降低胃癌相关总体死亡率。发现局灶性高级别胃黏膜异型增生时可行内镜下切除，但更多的进展期肿瘤需要手术治疗。检测异型增生可使用内镜图像增强技术，或在内镜下未见离散性病变的情况下通过定位活检获取标本。发现异型增生的患者需在内镜下重新评估，最好使用图像增强和放大内镜技术，高级别异型增生应在6个月内随访，低级别异型增生应在12个月内随访。

由于萎缩和肠化生很常见，内镜监测将占用大量内镜资源，并由此导致其他卫生保健需求被削减。因此，一般而言，只有高风险个体才会被提供监测。高风险通常意味着存在更广泛的胃黏膜改变(累及胃窦和胃体)和(或)有胃癌家族史。理想的策略尚未确定。准确的内镜检测和黏膜改变特征的鉴别需要特殊的培训和现代内镜技术以及训练有素的病理学家。

a假定某一地区LR增高，使用PAL方案前，如可获得，应行药敏试验

八、基于当地数据和资源的最佳根除方案的区域观点

1. 澳大利亚

澳大利亚报告的CR率低(6%～8%)，MR率高(45%～50%)，有关左氧氟沙星的数据极少，原发性LR似乎很低，但来自高耐药性地区的移民可能例外。因此，PPI-AC标准三联疗法仍然是推荐的一线治疗方案，除非出现CR升高的证据。据报道，该方案7 d根除率为80%～87%，14 d方案则未经正式研究。补救治疗包括左氧氟沙星三联疗法10 d(根除率为80%～90%)和标准剂量四联疗法(PPI-BTM)7～14 d，两者结果相似。左氧氟沙星、四环素和铋剂未在当地注册，故不常用于一线治疗。这些药物必须通过特别准入计划从国外获得，或在需要进行补救治疗时通过联合药房获得。利福布汀三联疗法不常使用(根除率为76%)。当地尚未进行伴同疗法的研究。

2. 太平洋地区

目前缺乏当地耐药性数据，且几乎无系统数据评价治疗结果。因此，治疗方案的选择通常源自对国际指南的推断，以及由药物的可及性决定。通常选择克拉霉素联合PPI、阿莫西林或甲硝唑的三联疗法，尽管临床上怀疑高MR影响了后者的疗效。成本、可及性、当地专业知识和治疗依从性都可能是有效治疗的障碍。尚无经评估的补救治疗数据。不鼓励在一线治疗失败后采取临时性治疗和重复克拉霉素治疗。

3. 东南亚

有很好的证据表明阿莫西林和四环素的耐药性低且稳定(<5%)，但MR普遍较高(30%～100%)。CR呈上升趋势，但在东南亚各国间存在显著差异(从2%至43%不等)。对于大多数方案，应采用14 d疗程，除非当地有证据证明较短疗程可获得可靠根除率。由于各国抗菌药物耐药性差异很大，理想情况下，应根据当地耐药率考虑一线治疗方案。据报道，PPI-BTM方案的成功率一直高于90%。二线方案应包含以前未使用过的抗菌药物，或不易产生耐药性的药物，如阿莫西林或四环素。如尚未使用过PPI-BTM方案，应考虑使用。结核分枝杆菌感染高发区不应考虑使用利福布汀。如二线治疗失败，应考虑进行药敏试验。

4. 欧亚大陆

根据一项探索性研究，亚美尼亚健康成人的Hp血清学阳性率为41.5%，且随年龄增长而增加(18～25岁年龄组为13.6%，65岁以上年龄组为83.3%)。2018年CR率低至3.6%，氟喹诺酮类耐药率为12.8%。然而，有必要开展新的研究，特别是在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)大流行期间，初级医疗保健提供者对大环内酯类和呼吸道氟喹诺酮类药物的处方量空前增加的国家。该地区四环素只有100 mg的片剂，导致传统四联疗法的使用非常不便。当地推荐改编自Maastricht指南，提出14 d克拉霉素三联疗法作为一线治疗，并将改良铋剂四联疗法(PPI-BAM)作为备选一线方案。二线治疗选择包括含左氧氟沙星的三联或四联疗法。当地未进行根除治疗方案的疗效研究。

5. 西欧

CR与一线治疗的选择密切相关，欧洲各国之间和同一国家内部CR均存在差异，因此在人群水平进行抗菌药物耐药性监测仍然十分必要。最新欧洲注册数据(源自27个国家的3万余例患者)表明，原发性CR率为23%，MR率为32%，两者双重耐药率为13%[28]。西欧中部和北部CR较低，德国的原发CR率仍低于15%的阈值，含阿莫西林和克拉霉素的14 d三联疗法在这些情况下仍然有效，通常被用作一线治疗。在原发性CR率大于15%的地区，推荐铋剂四联疗法、疗程10 d(如该方案中的药物组分为单独使用，则疗程为14 d)作为一线治疗。在大多数国家，以3种抗菌药物替代铋剂四联方案中2种抗菌药物的伴同疗法不受欢迎。PPI三联疗法中的甲硝唑大多已被弃用，现在只保留用于个别病例(如阿莫西林过敏者或证实对甲硝唑敏感者)。

对左氧氟沙星的耐药性不断增加，导致该药被排除于任何一线方案。即使用于二线治疗，对其使用的担忧也不断增加。利福布汀在三线治疗中有效，并被推荐作为反复治疗失败后补救方案的组分。

欧洲建议将重点放在检测(13C-UBT)上以评估个体治疗反应。鼓励在治疗失败后对常用抗菌药物进行耐药性检测。

6. 南欧

抗菌药物耐药性的上升是该地区的主要问题。在一线治疗前应确定克拉霉素的敏感性，但目前对于大多数患者并不可行，因此治疗选择系基于当地CR率。然而，意大利大多数地区缺乏相关信息；一些中部和南部地区报告的CR率较高(30%)。当CR>15%或未知时，建议采用10 d或14 d铋剂四联方案或非铋剂四联方案作为一线治疗。这两种方案的疗效不受CR或MR影响，当存在双重耐药时，铋剂四联方案仍表现良好。因此，在意大利可考虑铋剂四联方案作为经验性一线治疗的最佳选择。

标准三联疗法PPI联合克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑/替硝唑对克拉霉素敏感菌株有效，如存在CR则无效。仅在已知低CR率(<15%)地区、以及之前未使用过大环内酯类药物的患者中，或在该方案已被证明能获得高根除率的地区，才推荐14 d标准三联疗法作为一线治疗。

序贯治疗，即PPI联合阿莫西林5～7 d，继以PPI联合甲硝唑和克拉霉素5～7 d，是一种旨在克服CR问题的方案。然而，有关其疗效的数据相互矛盾。尽管来自意大利的一些报告指出，即使存在CR，其根除率也可达到90%左右，但最近的指南不鼓励使用该方案。二线治疗包括含左氧氟沙星的三联疗法和铋剂四联疗法。为减少抗菌药物相关不良事件，可补充益生菌制剂。

7. 北美

北美的CR率各研究报道不一(17%～32%)，MR率较高(44%)。最近一项研究报道阿莫西林耐药率为6%，利福布汀为0%。美国指南推荐，对于一线治疗，克拉霉素三联方案应仅限用于无大环内酯类药物暴露史、居住在已知CR较低地区的患者，只有一些郊区和农村地区符合这些标准。大多数地区推荐铋剂四联疗法或由PPI、克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑组成的伴同疗法作为一线治疗方案。美国已批准利福布汀、阿莫西林和奥美拉唑组合用于根除Hp，其在初次治疗中的作用有待确定。

8. 南美洲和中美洲

对南美洲和中美洲CR的研究仍然很少，一些报告中耐药率已超过20%。墨西哥、哥伦比亚、阿根廷和巴西报告的耐药率最高。滥用阿奇霉素(一种低成本药物)可能会选择性导致大环内酯类耐药突变，从而加剧CR率。文献记载阿莫西林的耐药率很低，但一些研究显示其在巴西的耐药率很高。由于阿莫西林在这些抗菌药物疗法中的核心作用，如果这一趋势得到证实，将是一个令人震惊的情况。

PPI-AC经典三联疗法7～14 d仍是最广泛使用的方案，其次是铋剂四联疗法作为其替代或二线方案，含左氧氟沙星的方案作为补救治疗方案。据报道，LR很罕见，但秘鲁已有LR高水平的报道。甲硝唑相关使用在一线四联疗法中很常见，但中美洲、墨西哥以及南美洲的一些国家如巴西和哥伦比亚报告的MR率在50%以上。

据报道，Hp感染年复发率超过3%～5%，且存在地域差异，许多地区缺乏相关数据。需克服的障碍包括药物成本、提高医师对指南的遵循程度、许多地区缺乏UBT、一些国家铋剂、呋喃唑酮和利福布汀不可及，以及缺乏高质量的验证Hp根除方案疗效的当地研究。该地区大多数卫生保健系统在这些问题上的运作仍不尽人意。