甲基转移酶set9缺失的斑马鱼低氧耐受能力增强

查荒源 于光晴 陈小云 肖武汉* 刘 兴*

(1. 大连海洋大学水产与生命学院, 大连 116023; 2. 中国科学院水生生物研究所, 武汉 430072)

低氧诱导因子(Hypoxia inducible factor, HIF)介导的转录激活调控是细胞感受氧气变化和应答低氧胁迫的最为关键的信号传导途径[1,2]。低氧信号传导途径非常保守, 从线虫到人类, 低氧信号都启动相同或相似的同源基因的转录和调控, 从而调控类似的生理和生化反应[3]。HIF由HIF-α(包括HIF-1α和HIF-2α)和HIF-1β两个亚单位组成, 每个亚单位都包含基本的bHLH-PAS (helix-loop-helix-PAS)结构域, 该结构域介导异源二聚体的形成及与DNA的结合。HIF-1β的蛋白水平稳定, 因而HIF的活性主要由HIF-α来决定[4,5]。在常氧条件下, HIF-α能够被一类依赖于氧气的脯氨酸羟化酶(Prolyl hydroxylase domain enzymes, PHDs, 包括PHD1, PHD2 和PHD3)所识别, 进而对HIF-α(包括HIF-1α和HIF-2α)上特定的脯氨酸残基进行羟基化修饰, 其中,PHD2是起主要作用的脯氨酸羟化酶[6]。被羟基化修饰的HIF-α能被pVHL(Von Hippel-Lindau)识别,pVHL能够与ElonginB、ElonginC结合形成E3泛素连接酶复合体, 介导HIF-α通过蛋白酶体降解[7]。在低氧条件下, 由于氧气的缺乏, 使得脯氨酸羟化酶的活性受到抑制, HIF-α的羟基化修饰受到抑制, 进而导致HIF-α的蛋白酶体降解途径受到抑制, 从而导致HIF-α的蛋白水平得以积累, 积累的HIF-α进入细胞核, 与HIF-1β形成异源二聚体, 该二聚体与下游基因启动子上的低氧应答元件(Hypoxia response element, HRE)结合, 从而激活下游基因的表达, 发挥相应的生物学功能[1,4]。

蛋白质赖氨酸残基上的甲基化修饰主要是由一类含有SET 保守结构域的蛋白质完成的, 目前在哺乳动物中已鉴定到50多种蛋白质可以归入这一家族, 组蛋白甲基转移酶SET9就是该家族的成员[8,9]。……