大黄蛰虫丸联合血府逐瘀汤加减防治下肢动脉硬化闭塞症介入术后再狭窄的临床研究

吕勃川，董延龙，葛明，邵兵，侯继野*

（1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.齐齐哈尔建华医院，黑龙江齐齐哈尔 161000）

下肢动脉硬化闭塞症（Arteriosclerosis obliterans，ASO）是除冠状动脉及脑动脉外最为常见的外周动脉疾病（PeriPheral arterial disease，PAD），由多种危险因素共同作用引起下肢动脉血管发生粥样硬化病变，继发血管管腔狭窄或阻塞所致的慢性动脉闭塞性疾病。随着血管内粥样硬化斑块的增大，甚至出现管腔完全闭塞，造成严重肢体缺血（Critical limb ischemia，CLI）。ASO 作为一种全身性动脉硬化疾病的局部表现，其形成原因复杂，治疗难度较大，具有预后差，致残率及病死率高等特点，已成为世界范围内威胁人类健康的主要疾病之一。根据临床表现及特点，本病好发于中老年人。大部分患者早期没有间歇性跛行等典型的肢体缺血症状，仅有下肢轻度发凉、乏力、麻木等症状，下肢ASO 的主要症状为怕冷、间歇性跛行、甚至静息痛、严重的可出现肢体坏疽。1953年塞尔丁格发明了经皮血管穿刺，拉开了现代血管腔内介入治疗的序幕。随着腔内装置的不断完善和创新，腔内介入技术也取得了快速发展。下肢动脉腔内介入治疗已从单纯的球囊扩张发展到支架植入、机械减容等治疗方法。随着技术的不断进步，材料的不断更新，手术创伤逐渐减小，手术适应证已经逐渐扩大，但是介入术后动脉支架内再狭窄，仍是血管外科医生需要努力攻克的难题及热点问题。支架内再狭窄［1］（in－stent restenosis，ISR）是指外周动脉支架植入后造影显示血管内径再狭窄≥50%，内径狭窄1%～49%为轻度狭窄，50%～74%为中度狭窄，75%～99%为重度狭窄，100%为闭塞。本研究观察大黄蛰虫丸对ASO 患者ISR 的疗效，并探讨其作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年8月—2020年6月齐齐哈尔建华医院介入血管科收治的ASO 患者60例，支架植入术后采用随机数字表法分为大黄蛰虫丸治疗组和基础治疗对照组，每组30 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。本研究通过本院伦理委员会审批（审批号：2019012）。

表1 两组患者一般资料比较（±s）

表1 两组患者一般资料比较（±s）

组别对照组治疗组例数30 30年龄（岁）65.2±4.3 66.4±4.1性别（男/女）23/7 24/6病变长度（mm）115.7±46.3 114.9±44.7置入支架数量（个）1.9±0.5 1.9±0.4

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照《下肢动脉硬化闭塞症诊治指南》［2］，通过病史询问、体格检查和相关特殊检查相互结合。主要体征有肢端皮温下降、皮肤光亮变薄、汗毛脱失等营养障碍的表现，足背和胫后动脉可以出现搏动减弱，重者可以消失。在首次诊断下肢ASO 时应结合下肢动脉彩色多普勒超声及CTA等检查。

1.2.2 中医证候诊断标准

参照《下肢动脉硬化闭塞症诊治指南》［2］中有关中医脱疽寒凝血瘀型诊断标准。肢体明显发凉、冰冷、呈苍白色，步履不利，间歇性跛行、多走疼痛加重，小腿酸胀，休息减轻。舌淡，苔薄白，脉沉迟。

1.3 纳入标准

①符合ASO 西医诊断标准及中医证候诊断标准；②年龄45 ～75岁，性别不限；③踝肱指数（ankle brachial index，ABI），0.4 ＜ABI ＜0.8；④签署知情同意书。

1.4 排除标准

①严重的心、脑血管疾病及肝肾功能不全；②凝血机制异常；③血管转流等外科治疗史；④患者依从性差，未能配合完成治疗。

1.5 脱落和剔除标准

①治疗过程中患者要求退出；②治疗过程中不配合治疗；③治疗过程中发生严重不良反应。

1.6 治疗方法

所有患者CTA 检查证实病变段后，均采用介入治疗，11 例行顺行穿刺，其余49 例行逆穿。采用对侧股动脉穿刺，置入5F 泰尔茂鞘管，应用导丝导管技术更换置入6FCOOK 翻山鞘，应用导丝导管通过闭塞段，造影证明为真腔。固定导丝送入波科或者雅培球囊进行扩张，再置入EV3 支架，球囊后扩，支架及位置形态良好，术毕。

1.6.1 对照组

拜阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，批号：J20080078）100 mg，每日1 次，口服；氯吡格雷（赛诺菲有限公司，批号：H20080268）75 mg，每日1 次，口服；阿托伐他汀钙（北京嘉林药业股份有限公司，批号：H19990258）10 mg，每日1 次，口服，所有药物均服用6个月。

1.6.2 治疗组

治疗组在对照组治疗方案的基础上，服用大黄蛰虫丸（北京同仁堂，批号：Z11020002）3 g，每日2 次，口服，服药6 个月。血府逐瘀汤加减，组方：桃仁20 g，红花15 g，赤芍15 g，川芎15 g，当归15 g，生地黄15 g，柴胡15 g，枳壳15 g，桔梗10 g，川牛膝10 g，甘草10 g。疼痛明显者加乳香15 g，没药15 g；伴有心神不安者加远志15 g，夜交藤15 g。水煎2次，取汁300 mL，每日1剂，分早晚2 次，空腹温服。15 d 为1 个疗程，用药2 个疗程。

1.7 观察指标

1.7.1 踝肱指数（ABI）

ABI 的测定是最基本的无损伤血管检查方法，易操作、可重复，可以初步评估动脉阻塞和肢体缺血程度。计算方法是踝部动脉（胫后动脉或足背动脉）收缩压与同侧上肢收缩压的比值。应用深圳华声医疗技术股份有限公司生产的彩色超声诊断系统（型号：Piloter S）。

1.7.2 凝血功能、血脂检查

应用CA1500 全自动血凝分析仪检测凝血功能指标；广州东唐电子科技有限公司生产的全自动生化分析仪器DP－180检测TC、TG、LDL－C、HDL－C血脂指标。

1.7.3 支架通畅率和支架再狭窄情况

应用深圳华声医疗技术股份有限公司生产的彩色超声诊断系统（型号：Piloter S）进行检测。

1.8 统计学方法

采用SPSS 24.0 软件，计量资料以±s表示，两组间计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 踝肱指数（ABI）比较

两组术前ABI 比较，没有统计学意义（P＞0.05），具有可比性；术后与本组术前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后治疗组与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者术前和术后ABI比较（±s）

表2 两组患者术前和术后ABI比较（±s）

注：与术前比较，*P ＜0.05；与对照组比较，#P ＜0.05。

组别对照组治疗组例数30 30术前0.66±0.22 0.68±0.26术后0.75±0.23*0.81±0.25*#

2.2 血脂水平比较

与本组术前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者术前和术后TC、TG、LDL－C、HDL－C比较（±s）

表3 两组患者术前和术后TC、TG、LDL－C、HDL－C比较（±s）

注：与术前比较，*P ＜0.05；与对照组比较，#P ＜0.05。

组别例数对照组30治疗组HDL－C（mmol/L）1.25±0.34 1.31±0.36*1.26±0.38 1.43±0.35*#30时间术前术后术前术后TC（mmol/L）4.87±1.43 3.63±1.21*4.91±1.46 3.41±1.29*#TG（mmol/L）1.93±0.67 1.61±0.59*1.96±0.64 1.49±0.57*#LDL－C（mmol/L）3.15±0.73 2.05±0.67*3.18±0.69 1.91±0.66*#

2.3 支架再狭窄的情况比较

两组支架术后再狭窄情况比较，术后6 个月重度狭窄患者的比例有降低趋势（13.3% vs 20.0%），但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者6个月支架再狭窄的情况的比较［例（%）］

2.4 凝血功能的比较

与本组术前比较，FIB 水平差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。D－二聚体水平变化无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组患者术前和术后凝血功能比较（±s）

表5 两组患者术前和术后凝血功能比较（±s）

注：与术前比较，*P ＜0.05；与对照组比较，#P ＜0.05。

组别例数对照组30治疗组D－二聚体（mg/L）0.53±0.17 0.54±0.22 0.54±0.32 0.53±0.28 30时间术前术后术前术后FIB（g/L）3.42±0.52 2.52±0.61*3.38±0.61 2.32±0.57*#

3 讨论

血管的腔内治疗包括经皮腔内血管成形术（Percutaneous transluminal angio－Plasty，PTA）、血管成形及支架植入术（Percutaneous transluminal angioPlasty and stenting，PTAS）、经皮腔内斑块切除术、经皮腔内药涂球囊扩张术等，具有微创、损伤小、恢复快、疗效确切、重复操作率高等优点，疗效显著［3－7］，为不能耐受开放手术的患者带来福音，被广大患者所认可。目前对主动脉－髂动脉和股－腘动脉的TASC A－C 病变推荐采用腔内介入治疗［8］，对于有开放手术禁忌证的TASC－D 级病变也可选择腔内治疗［9］。文献报道下肢动脉硬化闭塞症腔内治疗后随着时间的推移，约40% ～60%发生支架内再狭窄（in－stent restenosis，ISR），严重影响了患者生活质量及疗效，如何有效预防再狭窄的发生成为现今热点的问题，其主要的发生机制为血管内皮细胞损伤，血栓形成，平滑肌细胞增生，血管弹力的回缩等。次要危险因素与高脂血症、高血压、糖尿病、吸烟、服药依从性等密切相关［10］。目前临床上常应用抗凝、抗血小板聚集、降脂等药物治疗预防支架内再狭窄的发生［11－12］。

中医学并无“下肢动脉硬化闭塞症”病名，根据其主要的临床表现于归属于“脱疽”“血瘀”等范畴［12］。陈实功在《外科正宗》中专篇记载“脱疽论”，并从病因病机、辨证论治等方面综合性的阐明本病，继此之后历代医家使用该病名并延续至今。以西医为主，中医为辅，应用中医中药联合抗血小板等药物治疗ISR 疗效确切，已逐渐成为该病首选的治疗途径［13－14］。血府逐瘀汤首见于《医林改错》，方中以桃红四物汤活血化瘀、养血活血，以免化瘀过大而伤正；四逆散疏理肝气，使气行则血行；牛膝引瘀血下行而通利血脉，改善下肢供血；诸药相合，构成理气活血之剂，以活血化瘀而不伤正、疏肝理气而不耗气为特点，达到活血化瘀、祛瘀止痛的功效。现有研究已证实本方能够舒张血管、增加各器官血液流量、调控血脂、改善动脉粥样硬化、抑制肺动脉平滑肌细胞增殖、防止血小板聚集及预防血栓形成等作用［15］。作为活血化瘀的经典方剂，已被广泛应用于治疗不同系统疾病［16－19］，近年来在血管相关疾病的保护作用备受关注。

大黄蛰虫丸出自汉张仲景著《金匮要略·血痹虚劳病脉症并治第六》中，本条因虚致瘀，瘀久成劳，瘀血不去，新血不生，肌肤失养，故治宜祛瘀生新。方中大黄、蛰虫、水蛭、桃仁、虻虫、干漆、蛴螬活血搜络化瘀，地黄、芍药养血润燥，杏仁理气润肠，黄芩清解郁热，甘草白蜜益气和中。诸药相合，为久病血瘀之缓剂。因其润以滋干，攻中寓补，峻剂丸服，意在缓攻，达到扶正不留瘀，祛邪不伤正的作用，为缓中补虚、扶正祛瘀之方。

大黄蛰虫丸中大量应用虫类药物，其主药蛰虫、水蛭等具有破血逐癖、搜剔走窜，消癥瘕、通血脉，破而不峻、能和能行的特性。蛰虫在《本草分经》有言：“咸，寒。有毒，而能搜剔血积。”《本草经疏》曰：“夫血者，身中之阴也……血若凝滞则络不通……而蛰虫咸寒入血软坚……主心腹血积”。其成分土鳖虫多肽，可以显著降低家兔血液黏度，从而抑制血小板聚集，可以达到抗血栓作用。虻虫在《神农本草经》曰：“其能破血积……通利血脉。”。刘完素言：“虻以饮血而用治血……主一切血结为病”，并认为大黄蛰虫丸中以咸而用之，攻破恶血之效，用之得当，祛邪反正。现代药理学研究同时，虻虫含有大量抗凝成分，可以影响出血时间、血液黏度及血液流变学。此外虻虫提取物能促使纤维蛋白溶解，杨星勇等［20］证实了虻虫提取物通过水解纤维蛋白起到抗血栓作用。水蛭味咸苦，善于攻破恶血，而通经络。《本草经疏》言：“水蛭其性又迟缓善入……入则坚积易破”。现代研究同时证实水蛭唾液腺中，含多种具有一定的抗栓及部分溶栓功能抗凝成分，其中水蛭乙醇部分提取物可以减轻血肿。水蛭也可以降血脂，朱正光等［21］研究证实水蛭的其非醇溶成分通过水解FIB，从而起到溶栓作用。水蛭提取物具有扩张毛细血管，改善血液循环，降低血脂的作用，进而可以减少动脉粥样硬化斑块面积［22－24］。

在本研究中，大黄蛰虫丸联合血府逐瘀汤加减可降低TC、TG、LDL，升高HDL。同时还可以升高血清NO 含量，降低ET 含量，说明其可调节血脂异常，改善内皮细胞功能，保护血管内皮，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用［25］。使血清中IGF－1 含量升高，抑制平滑肌细胞的凋亡，从而阻止AS 的形成，具有抗AS、防止心脑血管疾病的发生的作用［26］。能够明显提升AS 模型大鼠腹主动脉中NO 的含量，有效的降低了腹主动脉中ET 的含量［27］。不但能够抑制血栓形成和血小板聚集，并且能够降低血液的黏稠度，缩短红细胞的电泳时间，抑制胆固醇和甘油三酯的合成，具有抗动脉硬化、改善微循环的作用。可见大黄蛰虫丸联合血府逐瘀汤加减可降低血脂、血浆纤维蛋白原，改善血液成分，具有很好的防治ISR的作用。