中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白对脓毒症/脓毒性休克患者预后的预测作用

张继松 王聿明 祁星 陈尔真

脓毒症是一种因宿主对感染的炎性反应失调导致的威胁生命健康的急性器官功能障碍，具有较高的发病率和死亡率。目前，对于脓毒症或脓毒性休克患者的治疗策略仍以合理的液体复苏、抗生素应用、呼吸支持治疗和控制感染源头等手段为主[1]。早期诊断和尽早干预治疗是控制病情发展、降低病死率最行之有效的方法，因而早期特异性生物标志物的筛查对脓毒症和脓毒性休克的高效诊疗显得尤为重要[2]。中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)是活化的中性粒细胞分泌的多功能蛋白，在感染早期被聚集的中性粒细胞大量分泌释放入血[3]。有研究表明，NGAL在肾脏缺血损伤或肾小管上皮损伤时表达水平明显升高，因此其最初被用作急性肾损伤的标志物[4]。感染是脓毒症最主要的诱发因素，且肾脏是严重脓毒症或脓毒性休克最常累及的脏器之一，因此血浆NGAL水平增加可能对脓毒症或脓毒性休克患者的预后起到一定的预测作用。本研究主要探讨NGAL对脓毒症/脓毒性休克患者预后的预测价值及其与其他主要标志物的相关性。急性肾损伤(AKI)在脓毒症/脓毒性休克中的发生率较高，因此本研究也比较了NGAL和血肌酐(SCr)对脓毒症/脓毒性休克患者是否需要行连续肾脏替代治疗(CRRT)的预测价值。

对象与方法

1.对象：2017年1月31日～2019年1月31日我科收治且明确诊断为脓毒症/脓毒性休克的84例患者，其中男53例，女31例，年龄18～80岁，平均年龄(56.5±17.8)岁。纳入标准：(1)年龄为18岁～90岁；(2)符合sepsis3.0脓毒症/脓毒性休克的诊断标准；(3)患者为急诊入院，且住院时间>24 h。排除标准：(1)入院24 h内自动出院或死亡；(2)已参与其他临床研究；(3)入院时需要行急诊手术；(4)合并恶性肿瘤；(5)妊娠或哺乳期；(6)缺少必要的临床资料。根据是否发生院内死亡，将84例患者分为生存组62例和死亡组22例。本研究经我院伦理委员会审核批准(编号：2017119)。

2.方法

(1)治疗方法：所有患者均行针对病情进展的相应对症治疗及支持治疗。

(2)临床资料收集：包括年龄、性别、BMI、脓毒症类型、序贯器官衰竭评分(SOFA评分)、急性生理与慢性健康状况评分(APACHE Ⅱ评分)、感染源、在院期间发生器官功能不全的类型及治疗期间是否进行机械通气、CRRT、是否使用血管活性药物。

(3)实验室检查：采集所有患者入院第1、3、7天的外周静脉血，分别检测NGAL、SCr、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、乳酸等水平。

(4)观察终点指标：主要终点指标为院内死亡；次要终点指标为重症监护病房(ICU)住院时间、总住院时间、是否进行CRRT。

结 果

1.84例患者的一般资料：84例患者的BMI为(23.8±4.0)kg/m2，发生脓毒性休克患者24例(28.6%)，67例(79.8%)患者为获得性感染，最常见的感染部位为肺部、腹腔、泌尿系统和肠道。

2.两组患者临床资料及入院第1天实验室检查结果比较：死亡组脓毒性休克患者比例、SOFA评分、APACHE Ⅱ评分、SCr、乳酸水平、需要进行机械通气、CRRT及使用血管活性药物患者比例均高于生存组,WBC计数、红细胞比容及总住院时间均低于生存组(P<0.05)，而两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料及入院第1天实验室检查结果比较

2.两组患者不同时间血浆NGAL水平比较：生存组患者入院第1、3、7天血浆NGAL水平分别为311.0(111.4,589.8)ng/ml、255.7(49.5,792.0)ng/ml、82.8(15.0,243.3)ng/ml，死亡组患者入院第1、3、7天血浆NGAL水平分别为755.9(421.8,5 000.0)ng/ml、990.0(460.4±4 046.5)ng/ml、474.2(133.6±2 419.0)ng/ml。其中生存组患者入院第1天和第3天血浆NGAL水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，入院第7天血浆NGAL水平低于入院第1天和第3天(P<0.05)；死亡组患者入院第1、3、7天血浆NGAL水平两两比较差异均无统计学意义(P>0.05)；死亡组患者入院第1、3、7天血浆NGAL水平均高于同期生存组(P<0.05)。生存组第1、3、7天患者数量均为62例，死亡组分别为22、22、21例。

3.血浆NGAL与其他预后指标的相关性分析：Pearson相关分析结果显示，血浆NGAL与SOFA评分(r=0.460，P<0.001)、APACHE Ⅱ评分(r=0.396，P=0.001)、乳酸(r=0.408，P<0.001)及SCr(r=0.479，P<0.001)均呈正相关。

4.不同时间血浆NGAL对脓毒症/脓毒性休克患者发生院内死亡的预测价值：ROC曲线分析结果显示，入院第7天血浆NGAL最能准确预测脓毒症/脓毒性休克患者院内死亡概率[ROC曲线下面积(AUC)=0.846]。入院第1天(AUC=0.712)和第3天(AUC=0.715)血浆NGAL也能相对准确地预测脓毒症/脓毒性休克患者院内死亡概率，但敏感度和特异度均低于入院第7天。见表2。

表2 不同时间血浆NGAL对脓毒症/脓毒性休克患者发生院内死亡预测价值的ROC曲线分析结果

5.不同时间血浆NGAL和SCr对脓毒症/脓毒性休克患者是否需要进行CRRT的预测价值：与入院第1天SCr水平比较，入院第1天血浆NGAL对脓毒症/脓毒性休克患者是否需要进行CRRT的预测具有更高的特异度，但敏感度较低。与入院第3天SCr比较,入院第3天血浆NGAL对脓毒症/脓毒性休克患者是否需要进行CRRT的预测具有更高的特异度，但同样敏感度较低。入院第7天SCr(AUC=0.658)和血浆NGAL(AUC=0.687)对脓毒症/脓毒性休克患者是否需要进行CRRT的预测价值较差。入院第3天血浆NGAL和SCr对脓毒症/脓毒性休克患者是否需要进行CRRT的预测价值优于入院第1天和第7天。见表3。

表3 不同时间血浆NGAL和SCr对脓毒症/脓毒性休克患者是否需要进行CRRT预测价值的ROC曲线分析结果

讨 论

脓毒症是由于机体受到感染引起炎症反应调节异常，可进一步导致多器官功能障碍综合征(MODS)，最终可能致死的临床综合征[5]。其发病机制主要是早期感染导致的促炎介质与抗炎介质的大量释放与失衡，进一步形成了炎症因子风暴[6]。CRP、PCT和乳酸都是脓毒症/脓毒性休克常用的预后标志物，但本研究比较了生存组和死亡组脓毒症/脓毒性休克患者的CRP和PCT水平，均未发现其差异具有统计学意义。CRP更多地作为一种广谱炎症标志物，对早期脓毒症的诊断价值不高[7]，PCT能更好地区分细菌感染和非细菌感染，但其敏感度较低[8]。NGAL也可作为脓毒症严重程度评估的标志物，但本研究尚不能说明NGAL较CRP、PCT等更有优势。而在预后评估方面，生存组与死亡组的CRP、PCT比较差异无统计学意义，而两组NGAL比较差异有统计学意义，故可认为在预后评估方面NGAL更有价值，且在AKI的早期诊断中NGAL也具有较高的敏感度和特异性。而乳酸水平与脓毒性休克的相关性更高，并与死亡率有关[9]。本研究也发现，死亡组患者乳酸水平明显高于生存组，且血浆NGAL与乳酸水平呈正相关。

NGAL是中性粒细胞表达的含178个氨基酸的多肽[10]。感染发生时，中性粒细胞大量进入血液循环，NGAL作为分泌性蛋白被释放入血，可与基质金属蛋白酶(MMP)-9结合成复合物，维持后者的酶活性，进而促进基质降解，使炎症进一步播散[3]。同时，NGAL也可以与铁载体螯合，通过阻止其摄铁而达到抑菌状态[11]。NGAL最初被人们关注是因为其在AKI早期诊断中具有较高的敏感度和特异度[12]。生理情况下，NGAL在肾脏组织的表达量很低，但当肾组织或肾小管上皮细胞受损时，NGAL在血浆和尿液中的表达水平会明显上调[13]。考虑到NGAL在AKI中的价值，本研究也比较了NGAL和SCr对脓毒症/脓毒性休克患者是否需要进行CRRT的预测作用，结果发现NGAL和SCr具有相似的预测价值，且NGAL的特异度优于SCr。

近年有研究表明，NGAL在脓毒症/脓毒性休克的诊断及预后判断中也具有一定的价值[14]。在一项纳入123例患者的前瞻性队列研究中，Wang等[15]发现，即使在调整了肾功能和其他影响预后的危险因素后，血浆NGAL水平更高的严重脓毒症/脓毒性休克患者出现死亡或MODS的比例仍然较高，提示NGAL确实是影响脓毒症或者脓毒性休克患者预后的独立因素，这与本研究的结论相似。Macdonald等[16]发现，相比非脓毒性休克患者，脓毒性休克患者血浆NGAL水平更高。Shapiro等[17]也发现，NGAL对脓毒症患者的死亡率有较好的预测作用(AUC=0.75，95%CI0.68～0.82)。本研究结果显示，入院第1、3、7天死亡组患者血浆NGAL水平均明显高于生存组，且在第1天的差异最显著；死亡组患者血浆NGAL水平在入院第1、3、7天的变化并不明显，而生存组患者血浆NGAL水平在入院第7天较之前的时间点均有明显的下降。进一步比较不同时间点血浆NGAL对脓毒症/脓毒性休克患者预后的预测作用，结果显示其在入院第7天的预测价值明显高于其他时间点。

本研究尚有一些不足之处：第一，本研究为单中心研究，入组病例数较少，可能在一定程度上降低了外在效度。第二，本研究未进一步根据肾功能和其他可能影响预后的危险因素进行分层，主要原因是病例数较少，需要后续录入更多符合要求的病例后进行更精细的分层和统计。

综上，相比入院第1天和第3天，入院第7天血浆NGAL水平对脓毒症/脓毒性休克患者预后具有更好的预测价值。与SCr相比，血浆NGAL对预测脓毒症/脓毒性休克患者是否需要进行CRRT具有更高的特异度，但敏感度不如前者。