不规范停用核苷(酸)类似物致乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者的预后分析

程杰 廖春红 揭育胜 时红

慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者最主要且最有效的治疗方法是口服核苷(酸)类似物(NAs)抗病毒，通过抑制病毒复制、减轻肝脏炎症，进而延缓和减少肝脏功能失代偿和其他并发症的发生[1]。然而，抗病毒治疗需要长期甚至终身进行，随之而来的治疗依从性成为了临床的重要问题。部分患者存在治疗不规范、自行随意停药等问题，可能引起病毒反弹，病情复发，少数患者可进展至慢加急性肝衰竭(ACLF)，短期死亡率高。早在拉米夫定上市不久就有停药导致肝衰竭的报道[2-3],此后类似的研究报道越来越多。因此有必要对这一患者群体进行总结描述，以期指导临床实践。

对象与方法

1.对象：回顾性纳入2014年7月～2019年6月于中山大学附属第三医院感染科住院的不规范停用NAs致乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者145例。纳入标准：(1)患者血清乙型肝病病毒表面抗原(HBsAg)阳性6个月以上；(2)明确诊断为HBV-ACLF：符合亚太肝病协会(APASL)2014年发布的《慢加急性肝衰竭共识》中的诊断标准[4]；(3)既往曾接受过口服NAs抗病毒治疗，在ACLF起病前停药。排除标准：(1)肝脏或其他实体器官恶性肿瘤；(2)合并其他自身免疫性疾病、代谢性肝病；(3)服用免疫抑制药物或合并人类免疫缺陷病毒(HIV)感染；(4)合并慢性肾脏基础疾病或其他严重疾病，如心肌梗死、蛛网膜下腔或脑出血等；(5)妊娠。根据90天预后，将145例患者分为生存组69例和对照组76例(包括死亡患者47例和接受肝移植治疗患者29例)。本研究经中山大学附属第三医院伦理委员会审核批准。

2.方法

(1)临床资料采集：包括人口资料学、CHB病史，抗病毒治疗史(包括抗病毒药物种类及使用疗程、抗病毒治疗经过、依从性、停药至ACLF起病的时间)、并发症、器官衰竭、是否接受肝移植治疗、终末期肝病(MELD)评分、90天临床结局等。当住院资料无法判断90天临床结局时，通过电话随访确认患者90天的预后。器官衰竭定义依据慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评估(CLIF-SOFA)评分[5]。MELD评分(分)=3.78×ln[TB(mg/dl)]+11.2×ln(INR)+9.57×ln[Cr(mg/dl)]+6.43[6]。

(2)实验室检查：收集患者入院时的血常规、血生化、凝血功能、乙型肝炎病毒(HBV)感染生物标志物及HBV定量(HBV DNA)检查结果。

(3)影像学检查：包括胸部X线或CT、腹部超声检查等。

结 果

1.纳入患者的一般资料：145例患者中，男125例(86.2%)，女20例(13.8%)，年龄23～74岁，平均年龄(47.2±11.3)岁，肝硬化86例(59.3%)，HBeAg阳性59例(40.7%)。其中142例患者自行停药，仅3例患者遵医嘱停药但未定期随访。

2.既往抗病毒治疗史：145例患者中，服用单一抗病毒药物108例(74.5%)，包括拉米夫定(LAM)10例(6.9%)、阿德福韦酯(ADV)27例(18.6%)、替比夫定(LdT)9例(6.2%)、恩替卡韦(ETV)57例(39.3%)、替诺福韦酯(TDF)5例(3.4%)。采用联合治疗方案20例(13.8%)，最常见的联合方案是LAM+ADV(10例，6.9%)。无法准确提供抗病毒药物名称17例(11.7%)。中位抗病毒疗程为28周，抗病毒疗程6个月以内22例(15.2%)，6～12个月22例(15.2%)，12～24个月25例(17.2%)，24～36个月21例(14.5%)，36个月以上患者比例最高(50例，34.5%)。有5例患者无法准确提供既往抗病毒疗程。所有患者自停药至HBV-ACLF起病的中位时间为7个月，停药后6个月内发病71例(49.0%)，停药6～12个月发病61例(42.1%)，停药1年后发病13例(9.0%)。

3.两组患者临床资料比较：对照组肝硬化患者比例、WBC计数、凝血酶原时间(PT)、血肌酐(SCr)水平、MELD评分均高于生存组，血清白蛋白(Alb)水平低于生存组(P<0.05)，而两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较

4.两组患者并发症发生情况比较：对照组并发1～2级HE、3～4级HE、HRS、上消化道出血(UGIB)、腹腔积液、肺部感染、肝脏、脑、肾脏、凝血衰竭患者比例均高于生存组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者并发症发生情况比较[例，(%)]

5.不规范停用NAs致HBV-ACLF患者90天预后的相关因素分析：单因素Cox回归分析结果显示，年龄、肝硬化、MELD评分、NAs停药、HE、HRS、腹腔积液、感染、器官衰竭数量≥3个、Alb、SCr、WBC计数、PT与不规范停用NAs致HBV-ACLF患者90天死亡或肝移植相关(P<0.05)，未发现抗病毒药物种类、抗病毒药物疗程、停药至HBV-ACLF起病时间与其90天预后相关(P>0.05)。多因素Cox回归分析结果显示，1～2级HE、3～4级HE、WBC计数、PT、MELD评分≥26分是不规范停用NAs致HBV-ACLF患者90天死亡或肝移植的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 不规范停用NAs致HBV-ACLF患者90天预后的多因素Cox回归分析

讨 论

HBV-ACLF是慢性HBV感染患者严重的终末期肝病类型，表现为基础慢性肝病迅速恶化，伴随多器官功能衰竭及短期病死率高。本研究中，145例HBV-ACLF患者90天病死率为32.4%，高于欧洲CANONIC研究，与此前中国的研究结果类似[7-8]。除肝移植外，目前仍缺乏特效的治疗方案[9-10]。因此，早期准确的评估病情和预测患者生存率对于及时选择合适的治疗方法和获得更好的预后至关重要。

本研究未发现任何抗病毒药物与患者90天预后相关,与此前报道的结果一致[11]，即患者90天的生存情况与抗病毒药物的耐药基因屏障无关。多因素回归分析结果也未发现既往抗病毒疗程与ACLF患者90天预后相关。

既往有研究描述了抗病毒药物停用至ACLF起病时间，结果显示停药至复发中位时间多为6个月以内[12]。本研究约50%患者(71例)的抗病毒药物停用至ACLF起病时间在停药后6个月内。Cox回归分析结果未发现抗病毒药物停用至ACLF起病时间的长短与患者预后的相关性。因此，对于NAs停药的患者，在停药12个月内都应积极的密切随访，特别是在停药的前6个月。随访不仅可以评估抗病毒治疗的长期疗效，更能监测疾病进展。

本研究结果显示，HE、WBC计数、PT和MELD评分≥26分是不规范停用NAs致HBV-ACLF患者90天死亡或肝移植的独立危险因素。HE是ACLF患者常见的并发症，且与其预后相关[4]。WBC计数在很多研究中已被证实与ACLF患者的预后相关[13-14]。MELD模型被广泛应用于肝病终末期的预后判断，能够很好的预测HBV-ACLF患者3个月病死率。一项纳入重症监护病房ACLF患者的研究结果显示，MELD评分≥26分(OR=11.559，P=0.001)是患者28天死亡的独立危险因素[15]。

规范停药(包括自行停药或未监测随访)是患者停药之后出现ACLF或严重肝脏功能失代偿的主要原因。本研究145例患者中，仅3例患者达到指南推荐治疗终点并按医嘱停药，但未进行常规随访。既往研究结果显示，不恰当的NAs停药是ACLF的主要诱因，且呈逐年上升趋势[16-17]。我们课题组最近发表的研究结果显示，不规范抗病毒治疗组患者入院诊断为重度CHB、ACLF的比例显著高于规范抗病毒治疗组[18]。另外，相比其他诱因，NAs停药诱发ACLF患者的无肝移植生存率更低，需要接受肝移植的患者比例更高[19]。因此，临床医师应加强患者管理和依从性教育，最大限度地减少因NAs不规范治疗或停药导致的ACLF，特别是在指南逐步放宽CHB患者抗病毒治疗适应证的大背景下[20]。

当然，本研究也存在一些不足：由于是回顾性临床研究，患者的病史资料决定了一些指标不能被分析，如呼吸、循环衰竭；一些新进发展的评分模型无法采用。

综上，不规范停用NAs致HBV-ACLF主要发生在患者停药12个月内，绝大多数患者为自行停药。HE、WBC计数、PT及MELD评分≥26分是不规范停用NAs致HBV-ACLF患者90天死亡或肝移植的独立危险因素。未发现抗病毒治疗史(抗病毒药物种类、疗程、停药至起病时间)与患者预后的相关性。