青少年的成人起病型糖尿病3型一例

张颖 姜嫄 李文娟 李晓苗

患者，女，34岁，汉族，因“发现血糖升高15年，视力下降3月余”入院。患者15年前因“带状疱疹”于外院就诊时查随机血糖高达20.6 mmol/L，尿糖(++++)，尿酮体(-)。行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)确诊为“糖尿病”，未明确分型。予诺和灵30R 12～16 U/日降糖治疗，空腹血糖控制在5～6 mmol/L，餐后2小时血糖7～10 mmol/L。5年前因妊娠将降糖方案调整为门冬胰岛素联合地特胰岛素治疗，产后再次调整为诺和灵30R，血糖控制欠佳。近3个多月前出现视力下降，血糖控制不佳，遂来我院就诊。患者否认乙肝、结核传染病史，无高血压、心脏病慢性病史，无手术、外伤史，对“青霉素”过敏。出生于本地，无疫区接触史。月经史：初潮13岁，平素月经周期规律。育有1子(足月剖宫产，体重3.2 kg)。家族史：患者外祖母、母亲及所有姨母、1表哥均患有糖尿病，其中1姨母已故(家族系谱图见图1，Ⅲ：4为先证者)。体格检查：T 36.0 ℃，P 67次/分，R 18次/分，Bp 115/64 mmHg。身高157 cm，体重57 kg，BMI 23.1 kg/m2，腰臀比0.85，心、肺、腹及神经系统检查均未见异常。既往最大体重60 kg，对应BMI 24.3 kg/m2。由于患者起病年龄轻，起病隐匿，病程中无糖尿病性酮症发生，既往无肥胖史，且家系中多人均患糖尿病，有典型的糖尿病家族史。综合患者病例特点，糖尿病分型尚不明确。因此采集患者(先证者)及其母亲、儿子病史并行相关检验检查。收集先证者其他家族成员病史记录，同时采集先证者及其母亲、儿子外周血送上海韦汉斯基因科技有限公司行二代测序，并进行家系验证。实验室检查结果：先证者：糖化血红蛋白(HbA1c)9.6%，糖化白蛋白25.8%；空腹血糖11.2 mmol/L。血及大便常规、肝肾功能、血脂、离子、肌酶、甲状腺功能均正常。尿常规示尿糖(++++)，尿酮体(-)，尿蛋白(-)，尿微量白蛋白未见明显异常。胰岛素抗体2.84 IU/ml(0～20.00 IU/ml)。糖尿病相关抗体(-)。脂肪率29.6%，脂肪含量16.6 kg，基础代谢1 207 kcal。心电图及心脏、颈部血管、腹部超声检查均未见明显异常。甲状腺超声检查示甲状腺大小正常，双侧叶囊肿，TI-RADS 2类。眼科专科检查：双眼玻璃体混浊，双眼底未见渗出及出血。听力检查无明显异常。肌电图示双下肢神经感觉传导速度减慢。胰岛素释放试验结果见表1。家族系谱图：先证者母亲，身高160 cm，体重55 kg，BMI 21.5 kg/m2。HbA1c 7.8%，糖化白蛋白20.6%。血和大便常规、肝肾功能、血脂、离子、肌酶、甲状腺功能均正常，尿常规示尿糖(++++)，尿酮体(-)，尿蛋白(+)。胰岛素抗体3.84 IU/ml。糖尿病相关抗体(-)。心电图示窦性心律，ST-T改变。心脏、腹部超声检查未见明显异常，颈部血管超声示动脉粥样硬化斑块形成。眼底检查示糖尿病性视网膜病变(Ⅲ期)。听力检查：无异常。肌电图示双下肢神经感觉、运动传导速度均减慢。目前口服二甲双胍，餐时联合基础胰岛素降糖治疗。先证者儿子，身高106 cm，体重18 kg，空腹血糖4.8 mmol/L。先证者父亲身体健康。先证者2姨母使用餐时联合基础胰岛素降糖治疗，并已合并糖尿病性视网膜病变。先证者表哥胰岛素治疗，血糖控制达标。本例患者通过二代测序发现HNF-1α基因杂合错义变异c.G812A:p.R271Q，该变异导致肝细胞核因子-1α(HNF-1α)基因第271位密码子由编码精氨酸变为谷氨酰胺(图2)。采用一代测序对患者及其母亲和儿子HNF-1α基因杂合错义变异c.G812A:p.R271Q进行验证，结果显示患者母亲和儿子均携带该变异(图3)。

图2 患者2代基因测序检测结果

图3 患者、其母亲及儿子一代基因测序检测结果

表1 患者胰岛素释放试验结果

图1 先证者家族系谱图(圆圈表示女性，矩形表示男性，实心表示患有糖尿病，空心表示不患有糖尿病，箭头表示先证者，斜线表示已故)

讨 论

目前已明确“青少年的成人起病型糖尿病”(MODY)是一种异质性常染色显性遗传病，按1999年WHO公布的糖尿病新的诊断标准和分型建议，将MODY归属于第三类型中的特殊类型糖尿病。本例患者经二代基因测序检测、分析，从HNF-1α基因上发现1个杂合错义变异。一代测序验证结果显示，患者母亲和儿子均携带该变异。由于HNF-1α基因异常可导致常染色体显性遗传的青少年的成人起病型糖尿病3型(MODY3)，且已有多篇文献报道在MODY患者中检测到该变异[1-5]，参照美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)相关指南[6]，考虑该变异为可能致病变异。目前普遍应用的青少年的成人起病型糖尿病(MODY)诊断标准为[7]：(1)至少有3代直系亲属罹患糖尿病，同时和常染色体显性遗传规律相吻合；(2)家族内至少有1例糖尿病患者的诊断年龄在25周岁以下；(3)在糖尿病确诊后，至少5年内不需要胰岛素介入治疗；(4)有胰岛β细胞功能障碍。结合本例患者病例特点及基因检测结果，可诊断MODY3型。然而，临床中已有越来越多确诊为MODY的患者被证实不符合上述诊断标准，其临床表现趋于多样化，若严格遵循该诊断标准，将会漏诊大量MODY患者，以致低估MODY的实际患病率。据国内学者在中国早发的家族性糖尿病患者中筛查，MODY3的患病率不超过1%[8];因国内对MODY的研究开始较晚，对MODY3基因筛查的研究不多，所以其临床特点、流行状况及发病具体原因尚不清楚，选择研究对象的标准及筛查技术尚不完善,导致MODY3的诊断率较低，但结合国内外目前的研究现状,MODY3的实际发病率应高于目前我国报道的发病率。MODY3约占所有MODY患者的50%～90%，估算人群患病率达0.02%～0.04%[9]。

HNF-1α基因异常是导致MODY3的最主要突变类型。HNF-1α基因定位在12q24.2，是转录因子调节网络(HNFs家族)的一部分，在肝脏、肾脏、胰腺、肠、胰岛β细胞中均有表达，是肝脏中许多基因的重要转录活化因子，调节肝脏脂蛋白的合成。HNF1α基因通过启动子直接调节胰岛素基因的表达，如葡萄糖激酶和葡萄糖转运酶的启动子均含有HNF1α的结合区。至今共发现了超过193种HNF1α基因突变[10]。HNF-1α基因突变可能引起显性负性效应或单倍体不足机制，进而造成有功能的转录因子数量改变，使mRNA的表达降低，影响葡萄糖转运，引起胰岛β细胞功能进行性下降，导致MODY3患者胰岛细胞分泌缺陷。大多数MODY3患者10岁以前葡萄糖耐量正常，之后随着进行性胰岛素分泌受损而发生明显高血糖，但无胰岛素抵抗且仅部分患者需要药物治疗。MODY3患者还可表现有肾脏葡萄糖重吸收障碍，是由于HNF-1α基因突变可降低钠-葡萄糖协调转运蛋白2(SGLT-2)的表达，减少肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收导致肾糖阈降低，因此MODY3患者尿糖阳性往往早于血糖异常。MODY3患者常伴有糖尿病并发症，如视网膜病变、微量白蛋白尿、神经病变、高血压、冠心病等[11]。患有MODY3的患者在疾病早期可以通过饮食干预治疗，随着疾病进展，需要启用药物治疗。MODY3患者对磺脲类药物敏感[12]，治疗效果显著，较胰岛素能更好地控制血糖，尤其是对于儿童和年轻患者。有研究对平均病程为4年且主要采用胰岛素治疗的MODY3患者进行了39个月的随访，发现格列齐特治疗能有效控制血糖,平均HbA1c为6.9%[13]。这是因为HNF-1α基因突变影响了胰岛β细胞葡萄糖转运、糖酵解及葡萄糖刺激的腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)产生，导致胰岛素分泌缺陷，而磺脲类药物能绕过缺陷通路，直接作用于ATP敏感性钾通道。但有研究发现，墨西哥人群中HNF-1α基因p.E508Kin突变的MODY3患者对磺脲类药物并不敏感[14]，提示并非所有MODY3都对磺脲类药物敏感。近来研究提出，HNF-1α功能丧失通过下调miR-122可促进肝细胞增殖和胆固醇代谢异常为MODY3发生的新机制，因此miR-122可能成为治疗MODY3的潜在治疗靶标[15]。关于MODY3的发病机制仍有待进一步探索。

经过本例患者各项辅助检查结合基因检测结果，明确诊断为特殊类型糖尿病，MODY3型，糖尿病性周围神经病变，双眼玻璃体混浊。本例患者及其母亲均调整治疗方案，停止胰岛素注射，并更换为以磺脲类药物治疗为主的降糖方案，同时给予患者营养神经对症治疗及眼科专科治疗后，血糖控制及治疗效果均较为理想。此外，患者儿子携带突变基因，强调加强门诊随访。由于MODY3患者相较于其他MODY亚型的起病年龄较早，临床易将其误诊为1型糖尿病(T1DM)。本例患者起病年龄早，起病后一直使用胰岛素降糖治疗，未对其分型进行深入研究。明确诊断后，对于疾病治疗方案的选择和随访策略均截然不同。很多被误诊为T1DM的MODY3患者在确诊后采用磺脲类药物口服治疗取代原来的每日胰岛素皮下注射治疗，使患者的血糖控制状况与生活质量同时得到改善。研究显示，携带HNF-1α基因突变的父母，其后代的糖尿病诊断年龄比其诊断年龄更早。因此，临床中应注重对起病年龄轻、有糖尿病家族史的患者进行深入分型诊断，在MODY3患者中筛查是否存在HNF-1α基因突变，可进一步筛查家系成员的基因携带状态，避免误诊、漏诊，这不仅对患者及其家庭具有重要意义，还提供了遗传咨询的重要依据。