超氧化物歧化酶对高血压合并高同型半胱氨酸血症患者早期肾损害的影响

林林 贠琳 徐瑞

原发性高血压合并高同型半胱氨酸血症(HHcy)是中国高血压人群的特征[1]，其慢性肾脏病事件发生率是单纯高血压患者的2.1倍[2]。虽然多种降低同型半胱氨酸(Hcy)水平的方法已用于基础和临床研究，但目前还没找到有效的方法来充分预防Hcy诱导的损伤[3]。因此，寻找HHcy在高血压肾损害发生、发展过程中可能的关键治疗靶点与途径，可为治疗HHcy导致的相关损伤提供新的治疗策略。通过大鼠实验证明，Hcy是通过氧化应激机制引起高血压肾损害，且在早期肾损害中主要是抗氧化物质的过渡消耗。超氧化物歧化酶(SOD)作为机体去除超氧化物的主要抗氧化酶，在人类高血压合并HHcy早期肾损害中作用尚未明确。因此，本文通过病例对照研究，探讨SOD在高血压合并HHcy早期肾损害中的作用，为高血压合并HHcy早期肾损害的治疗提供新的临床证据。

对象与方法

1.对象：2017年1月～2018年12月于山东第一医科大学第一附属医院心内科诊断为原发性高血压的患者987例，均符合2018年《中国高血压预防指南》[4]。排除标准：(1)尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)>300 mg/g；(2)继发性高血压；(3)6个月内发生过心脑血管事件；(4)肾实质性或血管性病变；(5)严重心力衰竭或肝肾功能衰竭等；(6)肿瘤；(7)近期有严重感染；(8)多器官功能障碍综合征。根据Hcy水平将987例患者分为普通高血压组(659例，Hcy<15 μmol/L)和高血压合并HHcy组(328例，Hcy≥15 μmol/L)。根据UACR将987例患者分为高血压不伴肾损害组(750例，UACR<30 mg/g)和高血压合并早期肾损害组(237例，30 mg/g≤UACR<300 mg/g)。根据UACR将高血压合并HHcy组328例患者分为肾损害组(106例)和无肾损害组(222例)。本研究通过山东第一医科大学第一附属医院伦理委员会审核批准，所有患者均知情同意。

2.方法：收集所有患者的一般临床资料(年龄、性别、糖尿病病史、冠心病病史、高血压病程、高血压分级、吸烟及饮酒情况、收缩压、舒张压、心率)和实验室检查结果[Hcy、SOD、ALT、AST、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿酸(UA)、血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、估算的肾小球滤过率(eGFR)、胱抑素C(CysC)、UACR、尿α1微球蛋白]。Hcy≥15 μmol/L定义为HHcy；30 mg/g≤UACR<300 mg/g定义为早期肾损害。

结 果

1.普通高血压组与高血压合并HHcy组患者一般临床资料与实验室检查结果比较:高血压合并HHcy组患者年龄、高血压病程、吸烟及饮酒患者比例、Hcy、UA、SCr、BUN、UACR、CysC、尿α1微球白蛋白水平均高于普通高血压组，而SOD、TC、HDL-C、GFR均低于普通高血压组(P<0.05)。见表1。

表1 普通高血压组与高血压合并HHcy组患者一般临床资料与实验室检查结果比较

2.高血压不伴肾损害组与高血压合并早期肾损害组患者一般临床资料与实验室检查结果比较：高血压合并早期肾损害组患者年龄、糖尿病病史患者比例、高血压病程、心率、Hcy、FPG、HbA1c、UASCr、BUN、CysC、UACR、尿α1微球白蛋白水平均高于高血压不伴肾损害组，而饮酒患者比例、舒张压、SOD、HDL-C、eGFR均低于高血压不伴肾损害组(P<0.05)。见表2。

表2 高血压不伴肾损害组与高血压合并早期肾损害组临床资料比较

3.高血压合并HHcy患者中肾损害组与无肾损害组SOD水平比较：肾损害组患者SOD水平[(154.81±24.28)U/ml]明显低于无肾损害组[(166.24±19.55)U/ml，P<0.001]。

4.高血压患者UACR与Hcy、SOD的相关分析：Spearman相关分析结果显示，UACR与SOD呈负相关(r=-0.177,P<0.001)，与Hcy呈正相关(r=0.115,P<0.001)。Pearson相关分析结果显示，Hcy与SOD呈负相关(r=-0.129，P<0.001)。

5.高血压早期肾损害影响因素的二元logistic回归分析：以性别、年龄、饮酒史、高血压病程、高血压分级、收缩压、糖尿病病史、HbA1c、FPG、SOD、Hcy、UA、HDL-C、Hcy×SOD为自变量，以是否发生早期肾损害为因变量，建立二元logistic回归模型，结果显示，年龄、Hcy、收缩压、糖尿病病史、FPG为高血压早期肾损害的独立危险因素，而Hcy×SOD、HDL-C为独立保护因素(P<0.05)。见表3。

表3 高血压早期肾损害影响因素的二元logistic回归分析

讨 论

HHcy在高血压肾损害中发挥至关重要的作用。目前对于高血压合并HHcy的治疗主要停留在降压上，仅有少数患者补充叶酸等Hcy代谢过程中所需物质，以降低Hcy、改善靶器官损害，但无法完全逆转高血压合并HHcy的早期肾损害[5]。氧化应激为HHcy导致靶器官损害的研究热点机制之一[6]，而SOD对维持氧化还原平衡具有重要的意义。但在高血压合并HHcy早期肾损害患者中，SOD的作用尚不清楚，因此我们研究了SOD、Hcy及其交互作用对高血压早期肾损害的影响。

本研究发现，与普通高血压组相比，高血压合并HHcy组UACR明显升高，而SOD水平明显降低，UACR与Hcy呈正相关，与SOD呈负相关，即随着Hcy水平的增加，UACR增加，而SOD明显降低。二元logistic回归分析结果显示，调整年龄等混杂因素后，Hcy仍与UACR密切相关，虽然SOD不是早期肾损害的独立保护因素，但SOD与Hcy交互作用是高血压早期肾损害的独立保护因素。SOD可减弱Hcy对高血压早期肾损害的影响，是高血压合并HHcy患者早期肾损害的保护因素。Abais等[6]研究发现，Hcy诱导的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)活性和白细胞介素-1β(IL-1β)的产生显著增加，进一步诱导Nod样受体家族蛋白3(NLRP3)炎症小体的激活，随着这种炎症激活，SOD敏感的超氧阴离子是正常小鼠的2.1倍。HHcy小鼠体内O2-的歧化分解阻止了肾小球中NLRP3炎症的形成，保护HHcy小鼠免于发生肾功能不全和肾小球硬化，这一过程消耗了大量的SOD。与本研究在高血压早期肾损害患者中得到的结论一致。由此我们推断，高血压早期肾损害的发病过程中氧化应激反应已经启动，尤其是合并HHcy，氧化应激反应更加明显，而SOD发挥了重要的肾功能保护作用。

本研究还发现收缩压、FPG是高血压早期肾损害的独立危险因素，而HDL-C是独立保护因素。收缩压是导致高血压肾损害的重要因素，过度升高的血压将增加肾脏入球小动脉的活性氧，减弱肌源性收缩作用对肾脏灌注压的调节[7]。控制患者血压水平，尤其是收缩压，可有效预防或减缓高血压肾损害的发生。Shi等[2]通过1999～2006年的美国健康和营养调查数据分析结果显示，高血压合并糖尿病患者发生慢性肾脏损害的风险是单纯高血压的2.732倍，高血压和糖尿病对慢性肾脏病的损害存在协同作用。在高血压患者管理中，同时加强血压控制和血糖标准化管理，在预防慢性肾脏病进展方面效果较好。肾损害往往损伤血管内皮，高密度脂蛋白可通过抗动脉粥样硬化[8]，改善血管内皮功能，起到减少尿蛋白漏出、保护肾功能的作用[9]。另外，血清UA、CysC、BUN、肌酐等同样与高血压早期肾损害相关，这与既往研究结果一致[10-11]，上述指标在高血压患者管理同样需要重视。

本研究回顾性分析了有限的变量，仅初步探讨了SOD可能参与高血压合并HHcy早期肾损害的过程并起到一定保护作用，但针对更多氧化应激指标是否参与其中并未得到证实。下一步我们拟从分子生物学层面研究SOD影响肾功能受损的途径，为临床防治高血压合并HHcy肾功能受损提供理论依据。

总之，SOD可能降低Hcy给高血压合并HHcy患者带来的肾损害，为后续研究SOD保护作用提供依据。