制药企业验证活动中风险评估的应用研究

冯慧洁 宋娜娜(通讯作者) 代 晓 李响明 翟雪蓓 神威药业集团有限公司

引言

验证活动当中，风险评估是必不可少的，既可以提高制药企业验证活动的准确性，也可以丰富管理体系，提高药品生产质量管理的标准和要求。通过风险评估，可以进一步改善当前制药工程的实际应用效果，以风险分析作为基础，推动制药工程走向正轨，减少风险性问题。

一、我国制药企业验证管理风险评估存在的问题

开展风险评估可以有效识别药品失效等一系列药品验证工程存在的问题。总的来看，风险评估是一套完整的流程，基于完善的设备设施开展有效的验证，并依据验证人员的工艺进行有效地分析，其深度较强，并且具有一定的范围优势和技术优势。例如，一些制药企业在验证管理的文件分析，生产设备分析上无法达到技术要求，存在一定的缺陷，从2020年国家食品药品监督局US FDA提出的相关调查结果可以看出，接受调查的130多家制药企业当中，有40%以上的企业存在不同程度的项目缺陷，有60%以上的企业存在文件管理，生产管理以及确认与验证程序上面的风险与验证有关的缺陷数目占比超过40%。这表明当前我国制药企业在验证管理的风险评估上仍然不够到位。企业不论是在深度还是在范围上，都没有进行良好的验证风险尝试。

二、制药企业验证风险评估管理的发展对策

第一，从宏观维度上开展验证风险的评估活动。制药企业的管理层要吸取国外先进制药企业在验证活动上面的风险评估经验，进一步提高验证的深度和广度，适应当前制药企业的综合发展水平。每一家企业都要对验证技术人员开展有效的技术培训，不断提高他们的经验水平，借鉴国外已经形成的成熟的验证体系，进行科学的指标选择和系统搭建。例如有效地识别哪些功能失效，会影响药品的安全性，目前生产体系的质量如何，数据是否完整，通过这样的技术链条，评估当前的生产设备生产工艺，探讨关键性技术指标，明确影响生产的关键范围，确定验证的策略，以指导未来的发展实践。

第二，未来还要基于风险评估的验证，进行科学的指标架构。每一个制药企业都要基于现有的实际条件，丰富工艺设备的验证，指导当前的设备选择和设备维护，同时还要对公用工程的系统进行不断的优化，结合数据丰富体系和指标选择体系，对当前的公用工程进行不断的升级，减少验证不足而造成的公共问题。除此之外，制药企业还要加强仓库系统、自控系统、消毒灭菌系统等不同系统的数字化联动和有效的验证配合，进一步开展有效的验证工作。当前制药企业受到的外部影响越来越复杂，因此验证的环节也越来越常，面临的工艺因素越来越多，因此企业必须要优化整个范围的界定，有组织，有计划地开展深度的验证工作，提供更加系统性的验证依据。

第三，在风险评估方法的选择上，要按照质量管理标准进行具体的方法选择，例如在设计审核阶段，要秉持着质量源于设计这样良好的理念，基于用户需求标准和国家GMP法规进行有效的系统审核，进一步管理制药过程当中的厂房风险，设备风险和系统风险，提高综合管理的水平。制药企业还要基于系统影响性评估(FIA)和关键质量属性评估(CQA)关键控制点评估(CCP)以及危害分析和关键点控制(HACCP)等不同的方法。具体的开展环节，控制设备，控制系统控制和关键点控制，找出影响制药企业生产质量的关键因素，创建良好的失效模型，开展有效的效应分析，必要的情况下还要加强验证，回顾已建立具体的策略。总地来说，制药企业需要对验证对象的风险评估进行科学的选择，基于国家的ISP指南进行风险系统地确定风险范围的调查，找出直接影响因素和间接影响因素，建立完善的指标分析系统，基于应用系统的影响问题开展综合性的探讨，从而指导企业未来的发展。

三、制药企业验证活动中风险评估应用举例

第一，设备验证：设备验证包括生产线验证，自控系统验证，公共系统验证，生产设备验证等。风险评估可从设备构造、用途、设备故障率、功能和设备特点这几个维度进行评估，例如配液系统验证风险评估，可从配液系统硬件组成、自控系统软件组成及设备组成等几个方面进行列举，对系统的控制数据或信息进行全方面的评估；对患者安全，产品质量和数据完整性的影响进行评估。

第二，工艺验证方面：药品在它的研发阶段即确定了它的安全性、有效性、法规符合性；在对单品种工艺验证风险评估时，可根据产品的生产工艺绘制产品工艺流程图，并逐工序解析生产操作步骤，得出各操作工序的工艺参数、生产设备信息，再根据产品的生产工艺解析结果采用过程分析法、现场调查法、鱼骨图法等方法识别每一操作步骤可能出现的潜在危害，根据所产生的生物性的、化学性的或物理性的危害或操作工序，对产品质量的安全性和有效性产生的影响程度，将危害发生后的严重性分为三个等级。对严重性及可能性进行定性分析和评价，对于所评估出的高风险和中度风险定为显著危害。质量风险等级可分为三级：高风险、中度风险、低风险。高风险是指与药品GMP要求有严重偏离，严重影响产品质量安全性或有效性，对使用者造成严重危害的风险。中度风险是指与药品GMP要求有较大偏离的，对产品质量安全性和或有效性有一定影响，对使用者造成一般危害的风险。低风险是指与药品GMP要求有很小偏离，对产品质量安全性或有效性影响不大的一般风险，不会对使用者造成危害的风险。对关键控制点的确定采用CCP判定树，形成各品种的危害分析单。根据危害的严重性，可能性和显著性，评出CCP。也可结合质量回顾当中各指标的趋势，列出重点考察项目，进行综合的评估，最终评出关键工艺参数。

第三，清洁验证方面：可根据生产线、生产设备、容器具、组件等，对设备进行分组。对于同属一组的设备，列出所有的生产品种，可根据品种的检测指标、溶解程度、粘附性、颜色、产量等几个维度进行评估，中药品种可考虑它的入药部位、毒性大小等方面；再根据评估的内容进行打分，选取分值最高者做为该组设备清洁验证的对象品种，开展相关设备清洁验证工作。

例如，上海H制药企业就在验证风险评估方面走在了前列，通过多项指标体系CQA体系HACCP体系发现，影响疫苗生产车间的风险因素包含厂房因素，公用工程因素，空调因素，灭菌因素和工艺因素，对这五个因素开展评审应该记住将评估结果划分到哪个等级并不是机械化的。在某些情况下，一个中央对手方可能不完全符合评估标准，却达到了安全性和有效性的目的，所以如果达到了最终目的，可以给出一个更优的评价结果。虽然如此，评估指导还是事先确立了一系列假设条件作为最佳评估标准。如果评审认为应该评定一个比按评定指导得出的结果更优的级别时，应该书面陈述理由。验证计划设计有效的取得了风险评估的结果，减少了不必要的资源投入。

四、结语

综上所述，我国制药企业在验证管理上还存在一定的不足，引入风险评估体系的质量优势，把握生产过程当中的特点，找出潜在的问题，提高验证的范围，扩展验证的深度，可以进一步优秀利用制药企业的资源，增加企业经济效益的同时提供更大的社会价值。