哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠的诊治进展

赵金月 毛正道 张倩

作者单位:116000 辽宁大连,大连医科大学研究生院1;213003江苏常州,南京医科大学附属常州第二人民医院呼吸与危重症医学科2

哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)都是由基因-环境相互作用引起的慢性气道炎症性疾病,且均以气流受限为主要特征,但具有不同的病理生理过程和临床表现[1]。哮喘主要以慢性气道炎症、气道高反应性(airway hyperresponsiveness,AHR)、可逆性气流受限及气道重塑为特征。COPD以持续性气流受限为特征,中性粒细胞的活化和聚集是COPD炎症过程的一个重要环节,可引起慢性黏液高分泌并破坏肺实质。随着哮喘病程延长和治疗不及时等因素的出现,部分哮喘患者可出现明显的气道重塑,导致气流受限的可逆性明显减小,临床上很难与COPD相鉴别。而在中老年患者中,严格区分哮喘和COPD有时也十分困难。随着循证医学的发展,对于哮喘和COPD单独患病和共同患病有了逐步深入的了解,提出了一个新的概念，即哮喘-慢性阻塞性肺疾病(asthma-chronic obstructive pulmonary disease,ACO),目前ACO的定义尚未达成共识,因此需要进一步明确ACO的定义、发病机制、诊断、治疗及预后等问题,以指导临床实践。

一、定义

哮喘和COPD是被认为是不同临床实体的常见慢性气道疾病。然而,有相当大比例的患者ACO,约占阻塞性气道疾病的15%～25%,且预后更差。Gibson等[2]在2009年首次提出“哮喘和慢性阻塞性肺疾病重叠综合征”一词,随后GOLD在2014年也提到了此术语[1],但GOLD认为此定义似乎是围绕解释“综合征”一词展开的,容易被大家误认为是一种单一疾病,若没有关于其各种临床表型和潜在机制的证据支持,就无法制定一个明确的定义。同时,哮喘和COPD重叠被描述为具有持续性气流受限的特征,且通常同时具有哮喘和COPD的症状。因此,为了避免混淆,临床更倾向仗用术语“ACO”[3]。目前针对ACO的定义尚未达成共识,一般认为其包括40岁以上有哮喘病史或有可逆性且持续性气流受限的患者。ACO影响大约1/4的COPD患者和近1/3哮喘患者[4]。由于大多数指南都只关注单独患有哮喘或COPD的患者,因此,建议使用“ACO”一词以提高对兼有哮喘和COPD临床特征的患者识别意识[5]。

二、流行病学

根据全球哮喘管理及预防策略(2020版)[6]显示,哮喘作为一种常见的慢性气道炎症性疾病,影响全球不同国家约1%～18%的人口。COPD的患病率和病死率也居高不下。近年来对我国7个地区20 245名成年人进行调查发现,COPD的患病率40岁以上人群占8.2%,是全球第四大死因,预计到2030年将成为全球第三大死因[7]。在哮喘患者中,ACO的患病率随着年龄增长而增加,约高于50%,而在50～80岁的COPD患者中,ACO的患病率则高达23%,这反映出ACO在哮喘和COPD患者中逐渐增多。具体来说,与哮喘患者相比,ACO患者FEV1%预计值百分比下降了20%[8-9];与COPD患者相比,ACO患者FEV1%预计值百分比下降了10%[9]。与哮喘患者和COPD患者相比,ACO患者的恶化率升高4至5倍[9-10]。使用肺活量测定方法诊断的ACO患病率为1.8%,根据自我报告或医师根据哮喘和COPD病史诊断的ACO患病率为2.7%。此外,与哮喘和COPD患者相比,ACO患者常出现病情急性加重、疾病进展迅速、生活质量下降、肺功能迅速恶化,更易发生多种并发症、气流受限可逆性降低、嗜酸粒细胞性炎症、频繁住院和高病死率。因此,完善ACO患者的诊断体系可进一步指导临床实践活动,改善患者预后。来自西方人群的研究表明[11-12],许多将ACO与哮喘和COPD患者相比较的患者对照研究表明了一种特定的人口统计学类型:患有ACO的患者往往更年轻、更女性化、体重指数更高、社会经济地位更低、受教育程度更低[8,13]。

三、发病机制与病理生理学

哮喘常与AHR有关,气流受限主要由平滑肌痉挛引起,以可逆性气流受限为特征。COPD是气道慢性炎症导致结构性的小气道狭窄和肺实质破坏,气道阻塞通常是由于平滑肌收缩引起,以不可逆性、持续性气流受限为特征。哮喘的炎症主要是嗜酸性粒细胞炎症,由2型T辅助细胞(Th2)介导。而COPD的炎症主要以中性粒细胞和巨噬细胞炎症为特征,由1型T辅助细胞(Th1)介导[5]。ACO的特征为同时具有哮喘和COPD的症状。现有研究显示[4],ACO主要有3种表型,即:嗜酸性粒细胞性COPD、中性粒细胞性哮喘以及寡粒细胞性ACO。最近一项研究探讨哮喘患者与ACO患者气道三维CT结构变化的差异,经多排螺旋CT评估,ACO患者气道重塑比哮喘患者更突出[4]。目前ACO的机制尚未明确,荷兰假说认为哮喘和COPD是同一种弥漫性气道阻塞性疾病,但内源性和外源性因素可能诱导患者形成不同表型,这些因素可能包括遗传、性别、年龄、过敏原、吸烟、空气污染、生物质燃料、伴发的肺部疾病和感染等。而英国假说保持了哮喘和COPD的不同起源,强调每种疾病都有其特异性炎症、遗传多态性、治疗反应性和临床过程,但这些理论尚未得到证实[14]。

四、诊断

目前,尚未对ACO的定义有明确共识,因此ACO的诊断标准也未达成一致。

(一)危险因素

一项前瞻性研究探索了ACO的危险因素,结果表明,年龄、吸烟、失业、离婚均会增加ACO患病风险,提示ACO的发生很大程度上取决于与生活方式和社会经济地位相关的因素[15]。另外一项研究发现[16],暴露于严重空气污染环境中的哮喘患者患ACO的几率增加近3倍。在中低等收入国家,与非COPD非哮喘个体相比,接触生物燃料烟雾、烟草烟雾和接受初等或更低水平教育的家庭发生ACO的几率更高[17]。此外,与哮喘和COPD相比,肺泡一氧化氮浓度(alveolar nitric oxide concentration,CaNO)增加和呼吸暂停低通气指数>15次/h的受试者发生ACO风险也显著增加[18]。研究表明[19],与那些有3～12次门诊就诊的患者相比,一年内有超过12次因COPD或哮喘而门诊就诊的老年ACO患者因COPD或哮喘而住院或急诊就诊风险显著增加,护理连续性水平降低的患者因COPD或哮喘而急诊就诊的比率和入院率上升进一步支持了护理连续性在降低急诊就诊和入院风险方面可能发挥的关键作用。目前还没有一种公认的方法来量化这些风险,但这些因素可能为我们在临床实践中鉴别ACO患者提供帮助。

(二)临床特征

持续性气流受限是诊断COPD和ACO的主要特征性标准，通常使用支气管扩张剂后FEV1/FVC低于正常下限表示。包括GOLD指南的成员在内的一些作者仍然建议使用0.70的固定截断值,但在老年人群中存在过度诊断的风险。然而,一些COPD患者对支气管扩张试验有显著的反应。因此,根据专家小组建议和GOLD/GINA指南[20],如果没有哮喘史,应将吸入支气管扩张剂后FEV1增加15%或绝对值增加400 mL作为诊断ACO的主要标准。此外,非吸烟者可能患上COPD,哮喘史较长的患者也可能有COPD的肺功能特征和肺气肿表现[21]。

哮喘史被认为是诊断ACO的另一个重要特征。由于40岁以后COPD的发病率增加,因此该年龄被认为是提高诊断准确率的合理界限。但是,应该意识到哮喘也可能在40岁以后发病,同时COPD患者也可能对支气管扩张剂有明显反应。对于40岁以前没有哮喘病史的患者,应用支气管扩张剂后FEV1绝对值增加>400 mL的COPD患者建议诊断为ACO。尽管许多支气管哮喘患者有过敏史和鼻炎史,但也有相当比例的有过敏史和鼻炎史的成人没有哮喘。因此,过敏和鼻炎病史可以被视为一种诊断辅助手段,大多数专家认为这是一个诊断ACO的次要标准。

其他诊断相关因素包括嗜酸性粒细胞炎症和全身炎症,糖皮质激素治疗有效,以及高呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)[16]。迄今为止,不同专家和指南对于ACO 的诊断标准存在颇多分歧,因此,迫切需要大量临床试验研究进一步完善对ACO的认识。

(三)相关指标及生物标记物

目前已发现许多与ACO相关的指标及辅助诊断的生物标志物。除了熟知的嗜酸性粒细胞计数、IgE、CRP等指标,近来又发现多种可能对诊断ACO有帮助的生物标记物。一项关于ACO的多中心队列研究[22],评估了尿组氨酸在ACO中的作用,发现高水平尿组氨酸与ACO的诊断显著相关。另一项研究发现[18],高水平的FeNO和CaNO及其与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea,OSA)的相关性有助于诊断ACO,首次提出高水平的CaNO可作为诊断ACO的生物标志物。而FeNO可反映气道嗜酸性粒细胞炎症水平,因此,FeNO可作为评价ACO气道炎症的指标[23]。此外,有研究发现[24],女性ACO患者血浆中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)的水平显著高于非ACO患者,表明血浆NGAL水平升高与ACO的发生有关(尤其是女性),可作为一种新的生物标志物辅助诊断ACO;哮喘组与ACO组血清骨桥蛋白水平类似,而ACO组与COPD组血清几丁质酶-3样蛋白1(YKL-40)水平类似,血清骨桥蛋白和YKL-40联合检测可鉴别ACO[25];痰HMGB1在区分ACO患者和哮喘患者时,ROC曲线AUC较高,说明痰HMGB1水平可能作为区分ACO与哮喘的重要生物标志物[26]。但上述标志物尚未得到广泛认可,需进一步研究。

五、治疗

ACO治疗的目的是减轻症状,改善生活质量和肺功能[27]。针对不同的ACO表型,应给与个体化治疗。

(一)嗜酸性粒细胞性COPD

(1)吸入型糖皮质激素:此表型气道嗜酸性粒细胞增加,因此吸入型糖皮质激素(lnhaled corticosteroid,ICS)±长效β2受体激动剂(long acting β2- adrenergic receptor agonist,LABA)具有明显优势。单用ICS或与LABA联合应用的试验规模较小,主要是回顾性和观察性研究,且结果也不一致。在一项为期12年的回顾性队列研究中,90名接受ICS治疗的ACO患者与35名未接受ICS治疗的ACO患者进行比较,结果发现[28],FEV1下降幅度、加重频率或总病死率差异无统计学意义。一项前瞻性研究发现[29],接受布地奈德吸入治疗的ACO患者的肺活量和过度充气、痰嗜酸粒细胞计数、血清IgE水平和FeNO均得到改善。另一项研究显示[30],与单用ICS相比,ICS联合噻托溴铵治疗能有效降低血清超敏C反应蛋白和白介素-6水平,有利于控制ACO的进展。因此,仍然需要临床研究进一步明确最佳治疗方案。

(2)抗IgE疗法:ACO患者血清IgE升高,因此抗IgE抗体(如奥马珠单抗)可能有效。奥马珠单抗主要适用于经吸入型ICS/LABA联合治疗后症状仍未控制且血清IgE水平增高的重症哮喘患者。正常情况下,游离IgE与效应细胞(嗜碱性粒细胞和肥大细胞)表面的IgE受体FcεR1结合会触发细胞因子介导的嗜酸性粒细胞炎症,奥马珠单抗阻断这种结合,可减少晚期哮喘患者的病情加重、住院、急诊就诊以及急救时吸入型糖皮质激素的使用次数[31]。最近,对澳大利亚登记的严重过敏性哮喘患者评估了奥马珠单抗的疗效,同时这些患者因存在固定气流阻塞也均诊断为COPD,这些ACO患者在奥马珠单抗治疗后的哮喘控制和生活质量评分方面显著改善,但FEV1没有显著改善[14]。该药的临床使用时间尚短,其远期疗效与安全性有待进一步观察。

(3)抗IL-5/IL-5Rα疗法

IL-5在骨髓嗜酸性粒细胞的分化和成熟以及从血液迁移到组织中起着关键作用[32]。已有3种新的IL-5和抗IL-5Rα单克隆抗体进入临床研究[33],在嗜酸性粒细胞性哮喘的恶化率、哮喘控制评分和类固醇使用方面均有显著的改善[34]。但这些生物制剂尚未在ACO患者中进行试验。一项随机、双盲、安慰剂对照研究[35],评估了痰嗜酸性粒细胞计数高于3%的COPD患者对苯曲利单抗治疗的疗效,尽管肺活量有所改善,但苯曲利单抗未能降低病情加重频率。抗IL-5和抗IL-5Rα单克隆抗体对于嗜酸粒细胞性COPD的作用尚不清楚。

(4)1.4抗IL-13/IL-4Rα疗法

IL-13和IL-4是重要的Th2细胞因子,参与哮喘病理过程,包括对嗜酸性粒细胞、黏液生成、杯状细胞增生、气道平滑肌收缩和气道重塑的调节[31]。抗IL-4Rα可同时靶向IL-13和IL-4,在严重、持续性哮喘患者中,这些单克隆抗体已经显示出可以改善肺功能[36-37]和恶化频率[38-39]。这些药物在高浓度血清骨桥蛋白的患者中的功效可能是增加的(骨桥蛋白是一种反映哮喘Th2炎症的基底膜中的细胞外基质蛋白)[40]。IL-4Rα拮抗剂对哮喘的疗效似乎比IL-13拮抗剂更强,但这两种药物都尚未在嗜酸粒细胞性COPD中进行临床试验,因此,目前推广到ACO治疗的疗效只是推测性的。

(二)中性粒细胞性哮喘

大环内酯类抗生素具有抗菌、免疫调节剂和抗炎药物的多效性,已广泛应用于几种中性粒细胞性呼吸系统疾病。有证据表明大环内酯类抗生素对NF-kB有抑制作用,并减少CXCL8释放和减轻中性粒细胞炎症,也可能使吞噬细胞增多以及吞噬作用增强[41]。目前阿奇霉素已成为COPD的一种治疗选择,长期使用阿奇霉素可降低病情急性加重的频率。针对非嗜酸性粒细胞性哮喘患者的大型随机对照试验显示,使用大环内酯类抗生素可使急性加重风险降低[42]。但也有研究显示[43],大环内酯类抗生素在减少病情加重或改善哮喘控制、生活质量方面没有明显的益处,但对肺功能有轻微的积极影响,提示大环内酯类抗生素对某些哮喘患者可能有一些临床益处。

(三)寡粒细胞性ACO

对于那些没有明显的细胞炎症反应的ACO患者,我们仍然坚持基础治疗—支气管扩张剂。对于ACO患者,支气管扩张剂可减少气道平滑肌张力。一项研究[44],探讨了ICS/LABA联合治疗COPD患者3个月的疗效,发现符合ACO诊断的患者的FEV1和急性加重率均较单纯COPD患者有更大的改善。另一项研究表明[14],当ACO患者接收LABA单药治疗时,住院或死亡的相对风险增加了约8%,因此,ACO管理的一个重要原则是避免LABA单药治疗。长效毒蕈碱受体拮抗剂(long acting muscarinic receptor antagonists,LAMA)在哮喘治疗中的疗效已被证实。几项大型、高质量的随机对照试验[45-46](其中一项试验纳入应用支气管扩张剂后仍存在持续性气流受限的哮喘患者)均显示当噻托溴铵被添加到ICS/LABA疗法中时,无论是儿童还是成人哮喘患者均有FEV1的改善[47]。另外几项研究[48],也显示出哮喘加重风险降低及哮喘症状控制[49-50]。除噻托溴铵外的LAMA是否有类似的作用尚待检验,但在COPD和哮喘患者中观察到的临床改善结果表明[4],LAMA疗法可能是ACO患者的一种选择。

(四)其他相关治疗方法

除了对于ACO患者疾病本身的治疗外,近年来针对ACO患者合并症的相关治疗也有研究。一项针对台湾居民的回顾性研究显示[49],无论他汀类药物使用时间长短,所有他汀类药物使用者的冠状动脉疾病风险均较低,而在卒中风险中,只有长期使用他汀类药物者的缺血性卒中风险较低,出血性卒中风险与他汀类药物使用之间没有相关性。另一项关于他汀类药物对ACO患者的焦虑及抑郁的作用的研究显示[50],他汀类药物使用者焦虑和抑郁的累积发生率低于非他汀类药物使用者,但同时其共病率也明显高于非他汀类药物使用者,且服用他汀类药物的ACO患者更常使用口服糖皮质激素或吸入型糖皮质激素。未来需要大量临床试验进一步明确他汀类药物在ACO患者中的作用。

六、展望

ACO是一种异质性疾病,目前ACO的定义尚未统一,因此其诊断、治疗、预后等标准的制定受到很大的限制。虽然已有很多针对ACO的研究,但大多均为回顾性研究,其研究价值有限,因此,需要进一步进行基础及大样本前瞻性研究支持ACO这一概念存在的意义。