系统性红斑狼疮并发骨坏死

耿雅璐，张风肖，林玮，王佳兰

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种慢性自身免疫性疾病，可累及全身各个器官或组织。遗传、激素、环境等多种因素在疾病的发展和活动中相互作用，从而引起机体先天和适应性免疫系统功能紊乱，产生多种自身抗体、形成致病性免疫复合物、进而激活补体，最终造成广泛的组织、器官损伤[1]。在SLE的发生发展过程中，常出现感染、动脉硬化、骨质疏松、骨坏死(osteonecrosis，ON)等并发症。有研究报道在自身免疫性疾病中，SLE伴发ON的发病率居于首位[2]。ON是多种原因导致骨组织破坏的结果，表现为骨关节疼痛，骨骼破坏和功能丧失[3]，是SLE致残的主要原因，严重影响患者的生活质量。随着SLE诊治水平的提高，预防并发症成为新挑战，但SLE患者的发病机制复杂，至今未明确。本文通过复习近年发表的相关文献，对SLE并发ON的研究进展进行综述。

1 流行病学特点

SLE患者ON发病率文献报道差异较大。Metry等[4]观察到966例SLE患者中19例(1.98%)发生ON，而Oinuma[5]随访接受糖皮质激素治疗的72例SLE患者，5个月内ON的发生率可达44%。Nevskaya等[6]一项Meta分析报道，有症状ON平均患病率为8.96%，其中股骨头坏死最多(占8%)，无症状ON的平均患病率为28.52%。在种族差异方面，其中非裔美国人比其他种族更容易发生ON。在我国，欠发达地区SLE并发ON发生率高，且发病早，可能与医疗资源分布不均衡、激素使用不规范及欠发达地区重体力劳动者居多有关[2]。对于患病率差异的原因尚不完全明确，可能与研究方法、诊断标准、研究对象(种族、生活方式、地域)等不同有关。

2 病因和发病机制

SLE并发ON病因和发病机制复杂多样，至今未完全明确。其中糖皮质激素(glucocorticoid，GC)的应用是导致ON的肯定危险因素，但是并非所有应用GC的SLE患者均出现ON[5]，而且有的SLE并发ON的患者从未进行GC治疗，自身免疫因素、基因易感性等也与SLE并发ON发生发展密切相关。

2.1 SLE与骨坏死

2.1.1 血管炎及内皮细胞凋亡

Tektonidou等[7]研究发现血管炎是SLE并发ON的重要原因之一。自身抗体与自身抗原形成的免疫复合物沉积在血管壁，通过激活补体引起炎症反应，导致炎性细胞在血管壁聚集，造成血管及组织损伤，继而引起凝血和纤溶系统紊乱，从而引发血栓形成甚至血管闭塞，最终导致ON。Rajagopalan等[8]在SLE年轻女性患者血液中发现凋亡的内皮细胞明显升高，且与患者循环中组织因子水平升高及血管功能异常密切有关，提示内皮细胞凋亡增多可能在SLE血栓形成中起重要作用。研究发现，SLE患者血栓调节蛋白(thrombomodulin，TM)水平升高，且SLE疾病活动度高的患者TM水平更高[9]。

2.1.2 凝血功能异常

SLE患者出血及凝血系统处于失衡状态。SLE的病理基础是血管炎，一方面血管壁受到炎性细胞侵袭损伤后释放组织因子(TF)促进血液凝固[8]，另一方面Dhillon等[10]报道，SLE患者体内组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)水平降低，而纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)和凝血酶激活的纤溶抑制剂(TAFI)水平升高，导致纤溶活性降低。凝血系统亢进及纤溶系统受损，SLE 患者血液处于高凝状态，促进了血栓形成。此外，抗磷脂抗体是SLE患者常见的自身抗体，其可通过激活内皮细胞、血小板、单核细胞、嗜中性粒细胞及补体系统促使TF过度表达、抑制蛋白质C/蛋白质S活性导致凝血系统活跃，同时还可引起t-PA/PAI-1比例失衡导致纤维蛋白溶解水平的下调等[11]。综上所述，凝血功能亢进、纤溶功能降低与SLE并发ON的发生密切相关。

2.1.3 骨代谢

OPG/RANK/RANKL是参与骨代谢的信号通路，三者属于肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)及其受体超家族，在骨代谢及免疫方面均起到重要作用。核因子κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)表达于破骨细胞前体细胞的表面，RANK是 RANK配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)的唯一受体，RANKL通过与RANK结合来促进破骨细胞的发育和增殖，而骨保护素(osteoprotegerin,OPG)竞争性的与RANKL结合，使其失去结合RANK的能力，从而抑制破骨细胞的活性，减少骨丢失[12]。因此，骨骼稳定主要由RANKL/OPG平衡控制，RANKL与OPG的比值升高可能导致过度的骨吸收，相反则导致过度的骨形成。Carmona-Fernandes 等[13]通过对比103例SLE患者及114例健康对照者发现，SLE患者血清OPG 蛋白表达水平较对照组低，且在SLE患者中还观察到抗dsDNA抗体与OPG水平之间呈负相关，抗Sm抗体与sRANKL(可溶性RANKL)/OPG比值呈正相关，提示SLE疾病本身对骨代谢有着一定影响。

SLE继发的骨质疏松在ON过程中起着一定作用。骨质疏松形成骨内高压，导致骨小梁减少、强度减低，造成骨内微血管数量减少、血管壁通透性下降、血管腔缩窄等微循环障碍[14]，最终可能引发ON。

2.1.4 维生素D缺乏

维生素D是一种脂溶性类固醇激素，可从食物中获取，也可通过紫外线照射皮肤中的7-脱氢胆固醇生成。维生素D对于调节机体的钙磷平衡具有重要作用，随着研究的深入，发现其在调节免疫功能方面也有一定作用。维生素D的生物活性形式1,25‐二羟基维生素D3[1, 25(OH)2D3]可以促进T调节(Treg)细胞的分化，同时刺激活化的B细胞和树突细胞凋亡，从而抑制了浆细胞和自身抗体的产生。Guan等[15]的荟萃分析显示，与健康对照组相比，SLE患者的循环25-羟基维生素D[25(OH)D]水平显著降低，且25(OH)D水平与SLEDAI呈负相关。维生素D的缺乏，会引起机体的钙磷代谢调节失衡，加剧骨质疏松症并增加骨折的风险，造成骨微循环障碍，甚至ON。

2.2 糖皮质激素与骨坏死

GC是SLE基础用药，也是SLE患者并发ON的肯定危险因素。Nevskaya 等[6]报道GC的累积用量及冲击治疗与ON的发生有关，但平均每日用量、应用时间与ON未见明显关联。朱亚男等[16]一篇Meta分析结果显示，短期大剂量应用GC及冲击疗法会增加SLE患者并发ON的风险，但长期累积量及平均用量与ON发生的关系不明显。目前关于ON与GC用法、用量的关系尚无统一定论。已有研究发现激素相关的ON与细胞凋亡、脂质代谢紊乱、骨质疏松、凝血功能异常等密切相关。

2.2.1 成骨与破骨失衡

人体内生理水平的GC对骨骼的发育、形成、代谢至关重要，但超过正常水平的GC可以诱导成骨细胞和骨细胞的凋亡，并抑制骨祖细胞的成熟分化[17]。Zhao等[18]从兔骨中提取成骨细胞，并用甲泼尼松龙进行处理，结果显示自噬基因Beclin1、MAP1LC3、Atg-5、Atg-12 及OFD1的mRNA和蛋白质的表达水平有明显的上调，而IFT20则表现出下调。糖皮质激素通过改变自噬基因mRNA和蛋白质的表达水平来抑制成骨细胞初级纤毛形成并促进自噬，最终导致ON。激素导致ON的分子机制方面发现，GC可抑制成骨细胞前细胞系MC3T3-E1细胞中低氧诱导因子-1α(HIF-1α)和丙酮酸脱氢酶激酶(PDK1)的表达水平，HIF-1α通过PDK1/AKT/mTOR信号通路刺激成骨作用，而激素诱发的 HIF-1α活性降低可能在ON的发展中发挥作用[19]。GC还可促进骨吸收，最终导致ON。研究发现地塞米松可刺激新生小鼠颅骨骨吸收，并伴随破骨细胞分化标志物降钙素受体(CTR)、耐酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)、组织蛋白酶 K 和碳酸酐酶的 mRNA 表达水平增加，提示地塞米松对促进破骨细胞祖细胞增殖和分化有一定影响，同时GC可增加RANKL的产生，从而使破骨细胞的数量和活性均增加[20]。

2.2.2 脂质代谢紊乱

脂质代谢紊乱在ON的发生发展中有一定作用。GC可降低肝脂肪酶活性，使总胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸等升高，造成血液黏滞、血流缓慢，易使脂肪栓子沉积，形成脂肪栓塞，从而闭塞营养骨的血管，使骨细胞缺血坏死[21]。研究发现，GC可诱导骨髓基质细胞分化为脂肪细胞并表达脂肪特异性基因，抑制成骨细胞基因的表达，同时GC可使骨细胞中脂质累积、骨髓脂肪浸润[22]。骨细胞中累积的脂滴逐渐将细胞核压缩到细胞浆的一侧，同时细胞膜完整性被破坏，随后细胞崩解，最终导致骨细胞的死亡。骨髓脂肪细胞体积增大，骨内压升高，血流速度下降，引起动脉灌注减少，影响骨组织血供，导致ON。

2.2.3 内皮细胞损伤和凝血途径激活

GC可导致SLE患者血管内皮细胞的损伤，其可激活凝血系统，易引发血管内血栓的形成，最终导致ON。Gao等[23]发现GC可引起内质网应激相关的蛋白表达上调，通过激活PERK-CHOP 信号通路诱导内皮细胞的凋亡，加重血管损伤及凝血功能异常。GC可降低天然抗凝物抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)水平，血液抗凝活性减低，打破t-PA/PAI之间的平衡致纤溶功能受抑。此外，GC所致的脂质水平升高，使血液黏度增加、血流缓慢，且激活血液中主要促凝物血浆纤维蛋白原等，有利于血栓形成，导致ON[21]。

2.3 基因遗传与骨坏死

韩国学者发现一氧化氮合酶 3(nitric oxide synthase 3，NOS3)外显子6中的Asp258Asp和外显子7中的Glu298Asp基因多态性[24]以及2型补体受体(complement receptor 2,CR2)基因的3个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)，即非翻译区的rs3813946、内含子1的rs311306、外显子10的rs17615[25],均与SLE并发ON易感性有关。我国研究发现白细胞介素1β(IL1β)rs2853550 增加了激素诱导ON的风险，而IL1βrs1143630 及多耐药基因 1 (ATP-binding cassette transporter B1，ABCB1)的rs1045642有利于降低了ON风险[26-27]。

2.4 其他

代谢因素及氧化应激可能影响SLE并发ON。在ON患者血浆中同型半胱氨酸水平升高，同时维生素B6和B12水平降低[28]，同型半胱氨酸可促进破骨细胞形成，增强骨吸收，导致骨质流失。有文献报道，与对照组相比，给予糖皮质激素的小鼠股骨中超氧化物歧化酶(superoxide dismutade，SOD)和过氧化氢酶、线粒体转录因子A(TFAM)的表达均降低[29]。SOD及过氧化氢酶属于抗氧化酶，TFAM对线粒体DNA的结构稳定及功能调节具有一定作用，提示线粒体损伤和氧化应激可能与激素导致ON有关。

3 危险因素

研究发现，SLE患者疾病活动时的部分临床特征与ON有关，包括皮肤血管炎、肾脏损伤、神经精神损害、浆膜炎、口腔溃疡、关节炎、雷诺现象等，但研究结果不尽相同，存在较大争议。Zhang等[30]针对SLE疾病活动度及ON的荟萃分析发现,SLE患者中ON的发生率受疾病活动性的影响，较高的疾病活动分数与ON的发生率显著相关。而Nevskaya等[6]发现SLE疾病活动指数(SLEDAI)与ON无相关性。因此SLE疾病活动程度对ON的影响仍需进一步研究。

多项研究表明，环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等免疫抑制剂为SLE患者发生ON的危险因素，但机制尚不明确。Kwon等[31]发现SLE患者应用GC累积量>20 g但未使用免疫抑制剂组发生ON风险增加了3.08倍，使用免疫抑制剂但GC累积量<20 g组ON风险增加了4.34倍，同时存在两个危险因素组ON风险增加了15.44倍。但该文献同时指出免疫抑制剂被推荐用于治疗高疾病活动度的SLE患者，如狼疮肾炎和神经精神狼疮，很难排除SLE本身的疾病活动或SLE并发症在ON发展中的作用。此外，部分研究发现羟氯喹对SLE患者发生ON具有保护作用[32]，可能与羟氯喹的降脂、抗凝、改善SLE疾病活动及预防SLE复发作用有关。

4 临床及影像学特征

SLE并发ON多见于青壮年，股骨头是最常见的受累部位，常为双侧受累，也可同时出现多部位ON。ON缺乏特征性的临床表现，可隐匿起病，早期主要表现为负重时局部疼痛，休息后缓解，晚期则出现骨折，导致关节功能障碍，严重影响患者的生活质量[33]。SLE疾病活动时可出现关节肌肉疼痛，因此SLE并发ON需与SLE自身疾病活动相鉴别。

ON的X线表现为骨质吸收、碎裂、囊性变及坏死骨周围出现硬化带；CT表现为骨质碎裂变形，碎骨片间有骨吸收区，骨小梁不规则增粗；骨扫描表现为坏死灶中央核聚集减低甚至无核聚集，坏死骨周围核聚明显增加；MRI:弥漫性骨髓水肿表现为T1WI低信号，T2WI高信号，这对于诊断早期ON意义重大。皮质骨负重区下ON表现为特征性双线征，即T1WI呈线样低信号，T2WI出现线样高信号，随着病情进展，坏死病灶在T1WI、T2WI均为低信号，骨皮质塌陷[3]。X线、CT、MRI、骨扫描均有助于ON的诊断，但MRI对于早期病变的灵敏度高、特异度强，可检测出无症状ON，是最可靠的检查方法[22]。有研究发现，SLE发生 ON 的实际时间在大剂量GC治疗的第一个月内，5个月后发生ON可能性较低[5]。因此建议 SLE患者在激素治疗开始后应定期行 MRI 筛查，可半年左右筛查一次髋关节[33]，一旦出现骨关节疼痛，尽早行MRI检查。

5 治疗

SLE 并发ON尚无有效的治疗方法，治疗的目的是缓解患者的症状，控制病情的进展，改善生活质量，预防骨折与残疾。

5.1 保守治疗

对于无症状ON或MRI仅见骨髓水肿的患者，多可自行缓解，定期随访[33]。保守治疗包括物理疗法、药物治疗和干细胞治疗。物理疗法包括高压氧、体外冲击波和脉冲电磁疗法等，可延迟疾病进展并实现部分逆转。药物治疗主要是针对ON发病机制所进行的降脂、抗凝、抗骨质疏松，GC撤减，控制SLE活动等。研究发现，服用他汀类药物对接受GC治疗患者的骨骼具有保护作用，依诺肝素的使用可抑制ON的进展，双膦酸盐可降低疼痛程度和ON发生率[34]。自体骨髓干细胞移植可改善早期ON的症状，抑制疾病进展，目前间充质干细胞治疗ON尚在研究中。

5.2 外科治疗

对于早期未塌陷的ON患者，可采用骨髓减压、骨移植的方法。对于出现塌陷的晚期ON的患者，可行截骨术或关节置换术[33]。

综上所述，SLE并发ON的发病机制尚不明确，其中GC的应用、自身免疫因素、基因易感性、代谢因素、氧化应激等均可能与之相关。ON会对骨和关节造成不可逆的损伤，严重影响患者的生活质量，给患者及其家庭带来巨大的经济负担，但至今无有效治疗方法和预防措施。加强对SLE并发ON危险因素、病因和发病机制的探讨，应该受到高度重视。