生物制剂的严重过敏反应

顾建青

生物制剂是指从生物来源生产或提取的含有活性物质的药物，它们通过调节免疫系统，作用于炎症和细胞增殖发挥作用。在过去的一二十年中，生物制剂迅猛发展，在肿瘤、自身炎症性疾病、免疫性疾病等多种疾病的治疗中彰显出传统药物所不具备的明显优势。

生物制剂通常包括单克隆抗体、融合蛋白和细胞因子三大类，它们是一种高分子量的蛋白质，因此，都具有潜在的引起过敏反应的特性。但由于生物制剂这类具有高度免疫原性的蛋白质不经过代谢直接作用于免疫系统，因此，它们引起的不良反应明显不同于以往常见的化学药物，也不适合按照对超敏反应的传统分类方法对生物制剂的不良反应进行分类[1]。严重过敏反应一种由于肥大细胞、嗜碱性粒细胞和其他免疫细胞的介质释放而导致临床上出现严重的、全身性(系统性)的、可危及生命的或致死性的超敏反应，可累及皮肤、呼吸、胃肠、神经和心血管等多个系统。通过研究发现，有些应用生物制剂治疗的患者虽然表现出与严重过敏反应相一致的症状，但并没有发现针对该生物制剂的特异性IgE抗体。

2006年，学者Pichler[2]提出了一种新的分类方法用于描述生物制剂相关的不良反应。这些反应分为5种类型，定义如下：

α型反应是指细胞因子释放综合征，即通过外源性给药或内源性细胞激活引起细胞因子释放。严重的细胞因子风暴(大量促炎性细胞因子释放和补体激活)可导致多器官功能障碍。

β型反应是超敏反应。可由IgE、IgG、补体或T细胞的参与。

γ型反应是由药物本身活性导致的免疫抑制或免疫失衡，从而引起感染、恶性肿瘤或者出现自身免疫性或炎症性疾病。

δ型反应是由于不同组织中表达的相同抗原的交叉反应。

ε型反应是指与免疫系统不相关的反应。例如抗TNF-α药物导致的血栓形成和心力衰竭的加重。

实际上，前两种类型，α型(细胞因子释放综合征)和β型(IgE介导和非IgE介导)反应均可出现符合严重过敏反应诊断标准的症状。α型的症状通常在输液后1～2 h内发病，最常见于第一次给药期间，患者通常表现为疲劳、头痛、瘙痒、呼吸困难、皮肤潮红、发热、心动过速、低血压、关节痛、恶心、呕吐、腹泻和精神状态改变，减缓输液速度或预防性使用抗组胺药、孟鲁司特、全身性类固醇激素或者充分的水化可能缓解这些症状。IgE介导的严重过敏反应通常存在致敏期，也就是第一个疗程不出现反应，而在后续的治疗中突发出现严重过敏反应的症状，表现为荨麻疹、血管性水肿、胸闷喘息，腹痛腹泻，严重时可引起低血压休克，可通过生物制剂的皮肤点刺试验或者血清特异性IgE检测明确是否存在特异性的IgE抗体对这类反应作出诊断，同时还应该考虑到生物制剂的人源化程度，制备来源的细胞系以及其中可能具有的过敏性辅料成分等容易诱发过敏的因素[3]。β型反应中由非IgE介导的严重过敏反应在症状上与IgE介导的过敏反应无法区分，目前认为抗原特异性IgG可通过FcγRIII激活巨噬细胞和嗜碱性粒细胞，导致大量血小板活化因子(PAF)释放，引起休克的发生，或者通过与肥大细胞、嗜碱性粒细胞和吞噬细胞的补体受体结合，激活并触发其释放介质，从而引起严重过敏反应的相关症状[4]。

总之，基于生物制剂具有的特殊的治疗效果，它们将继续在全球医疗实践中扮演越来越重要的角色，尽管生物制剂引起的严重过敏反应不是最常见的不良反应，但仍然是导致患者中止用药的一个重要原因[5]。因此，对其发生机制以及预防和管理方面的研究仍是一个长期的过程。