巨大动脉导管未闭治疗研究进展

杨鹏辉 李谧

(重庆医科大学附属儿童医院心血管内科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014)

动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)是一种常见的先天性心脏病，在足月出生的活产儿中发病率约为1/2 000，但在早产儿中的发病率为20%～60%，且与出生体重成反比[1]。目前国内外关于巨大PDA的定义尚未统一，故本文将PDA直径/主动脉直径>0.5或儿童体重<8 kg且PDA直径≥6 mm或成人PDA直径≥10 mm的PDA均纳入巨大PDA综述范围[2-3]。巨大PDA在早期将大量血液从主动脉分流回到肺部，从而更容易导致肺循环血流量增多，肺顺应性下降，肺动脉压力升高，持续的肺动脉高压引起肺小动脉壁肌层及内膜的组织改变，最终形成不可逆转的肺动脉高压(即艾森曼格综合征)，而后发生逆向分流，将血液从肺动脉分流到主动脉，绕过肺部使未氧合的血液与氧合后的血液混合并循环到全身，使机体难以获得充足的含氧血维持基本生命需要，故巨大PDA常造成不可逆的肺血管病变进而危及生命；另一方面，各种关闭巨大PDA的方式均因其直径大，常合并肺动脉高压而存在一定的挑战与风险。因此，及时和合理地治疗有重要的临床意义，目前的治疗方法主要有药物治疗、外科手术治疗和介入治疗三种。

1 药物治疗

足月儿的小到中度PDA绝大部分会在婴儿期自然闭合，因而可采取保守治疗，包括随访观察、避免不必要的氧气吸入(足够高的氧饱和度与尽量少的给氧量)、尽可能少的利尿剂使用、需补液时限制液体入量[从第1天液体入量<80 mL/(kg·d)逐渐增加到第2周时液体入量<150 mL/(kg·d)]、保证足够的蛋白质与热卡以及必要时的抗心力衰竭和呼吸支持等。对于合并巨大PDA的早产儿，应首先采取保守治疗还是首先采取早期常规药物治疗仍不明确，保守治疗可能是有害的，但早期常规药物治疗也并未减少PDA结扎率，且延迟了完全喂养，同时可能增加了败血症及死亡的风险[4]。同早产儿有显著血流动力学意义的PDA一样，目前用于早产儿巨大PDA早期常规治疗的药物有吲哚美辛、布洛芬和对乙酰氨基酚[5]。

1.1 吲哚美辛和布洛芬

吲哚美辛和布洛芬是两种美国食品药品监督管理局批准的可用于早产儿PDA的药物，通过抑制环氧化酶关闭PDA。两者均有肾功能不全、新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、胃肠道出血、胃肠道穿孔、脑室内出血、慢性肺部疾病(chronic lung disease，CLD)和视网膜病变等不良反应发生可能。

一项Cochrane meta分析[6]对5项试验(n=431)进行了比较，发现吲哚美辛的长程疗法(0.1 mg/kg，1次/d，共6～7 d)和短程疗法(0.2 mg/kg，每12小时1次，共3次；或首次剂量0.2 mg/kg，后续0.1 mg/kg，每12小时1次，用2次以上)治疗PDA的平均闭合率分别为75%与72%，两者在PDA闭合失败(RR0.82，95%CI0.51～1.33)、重新开放(RR0.63，95%CI0.39～1.04)、再治疗(RR0.95，95%CI0.67～1.34)、手术结扎率(RR0.86，95%CI0.49～1.51)、死亡率(RR1.36，95%CI0.86～2.51)、CLD(RR1.35，95%CI0.78～2.36)和脑室内出血(RR0.64，95%CI0.36～1.12)方面无显著差异，但长程疗法增加了NEC(RR1.87，95%CI1.07～3.27)的风险，因此不建议延长吲哚美辛疗程对早产儿PDA进行常规治疗。如果一个短程疗法未能关闭PDA，并且仍具有明显的血流动力学意义，则可考虑加大用量或再次采用短程疗法。