CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林个体化用药的指导价值

丁维剑，汪亚南，苗仁华

华法林是维生素K拮抗剂，也称香豆素类口服抗凝剂，主要用于静脉血栓栓塞性疾病的一级预防和二级预防。研究表明，华法林预防和治疗血栓栓塞性疾病的疗效确切且口服给药便利，是临床应用较广泛的一线口服抗凝剂［1］。但华法林治疗时间窗较窄，个体差异较大，需频繁检测国际标准化比值（international normalized ratio，INR）并实时调整用药剂量，以权衡治疗效果和出血风险，这也是导致华法林临床使用受限的原因之一［2］。华法林的治疗效果受到多种因素的影响，以遗传因素中基因多态性较为突出［3］。

细胞色素P450 2C亚家族是一类重要的药物代谢酶，华法林在肝脏中代谢主要依赖细胞色素P450。华法林是S-华法林和R-华法林的光学异构体混合物，其中S-华法林主要由CYP2C9代谢，可以提供华法林70%的抗凝活性［4-5］；同时VKORC1可通过干扰凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而影响华法林的抗凝作用［6］。因此，CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林的抗凝作用密切相关［7］。

近年随着药物基因组学的发展，有大样本量的全基因组关联研究（genome wide association study，GWAS）和临床研究表明，CYP2C9和VKORC1基因在华法林发挥抗凝作用中起主要作用［2，8-10］。华法林药物基因组学联合会（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium，IWPC）研究显示，基于华法林药物基因组学（包括基因型）构建的药物基因组学的临床用药模型优于基于临床特征构建的临床用药模型［11］。目前，IWPC建立的华法林剂量公益网站（www.warfarindosing.org）［12］会根据患者的基因型和临床特征（如性别、种族、年龄、身高、体质量、临床诊断、用药情况等）自动计算出华法林推荐剂量。……