血浆脂蛋白a浓度与新疆地区青年发生急性缺血性脑卒中的关联性研究

匡俊鑫， 阿力木·吾甫尔， 韩登峰

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)，又称为急性脑梗死，好发于60岁以上的老年人群，具有高患病率、高致死率和高致残率的特点。近年来，它的发病率和死亡率继续呈现出上升趋势，首次发病年龄趋于年轻化[1]。青年急性缺血性脑卒中作为卒中的特殊类型，占到所有类型脑卒中的10%～14%[2，3]。其病因、危险因素和发病机制与老年缺血性脑卒中可能存在较大差异，老年缺血性脑卒中的少见病因或危险因素可能在青年缺血性脑卒中很常见，部分青年缺血性脑卒中更是找不到明确病因。通过寻找卒中事件发生的原因，进而对危险因素进行控制与治疗是降低卒中危害、减轻疾病负担最有效的方法，也一直是研究的热点。

脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]是一种特殊的脂蛋白，其浓度主要与遗传相关，成分类似于低密度脂蛋白，但其理化性质与致病作用与低密度脂蛋白存在较大差异。虽然血浆脂蛋白a已被多个研究证实是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素[4～6]，但其临床应用价值在急性缺血性脑卒中诊疗过程中常被忽略。既往的研究发现青年缺血性卒中患者脂蛋白a水平显著高于老年组患者，这提示脂蛋白a可能是不明原因型青年缺血性脑卒中的一个潜在危险因素[7]。本研究采用回顾性分析的方法，探究血浆脂蛋白a与新疆地区青年急性缺血性脑卒中的关系，并分析这种关系在不同民族间的差异，旨在为青年缺血性脑卒中的预防与治疗提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016年7月至2020年12月在新疆医科大学第一附属医院神经内科中心住院的青年急性缺血性脑卒中患者316例作为青年卒中组。随机选取同期住院青年非卒中患者637例作为青年非卒中组，主要包括前庭周围性眩晕、特发性震颤、焦虑状态、抑郁状态、躯体形式障碍、分离转换性障碍的患者。青年卒中组纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》诊断标准，并经头颅CT和(或)头部核磁共振证实脑部存在责任缺血灶；②发病72 h内入院；③年龄处于18～45岁之间；④首次发病，既往无脑血管疾病病史。排除标准：①动脉炎、脑血管畸形、药物、易栓症等少见病因引起的缺血性脑卒中；②既往有自身免疫性疾病或长期使用免疫抑制药物；③发病前2 w有明确的呼吸道、消化道、泌尿道或其它部位的感染史；④存在血液系统、内分泌系统疾病，严重的肝、肾疾病或恶性肿瘤病史；⑤近3 m内有过重大外伤或手术史；⑥具有痛风病史或因服用呋塞米、氢氯噻嗪、吡嗪酰胺、烟酸等药物引起的高尿酸血症；⑦近3 m内服用过B族维生素、氨甲蝶呤或者抗癫痫药物等影响血同型半胱氨酸水平的药物；⑧病史及临床辅助检查资料等不全者。青年非卒中组纳入标准：既往无脑血管疾病病史，年龄处于18～45岁之间，此次入院经头颅CT和(或)头部核磁共振证实未见明显异常。排除标准：既往有冠状动脉粥样硬化性心脏病和(或)其它动脉粥样硬化性血管疾病。余同病例组排除标准②～⑧。本研究取得了所有入组对象的知情同意，并获得本院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 所有的入组对象均经过详细的病史询问及体格检查，收集他们的姓名、住院号、入院日期、性别、年龄、民族、身高、体重，记录有无吸烟史、饮酒史，有无高血压、2型糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动、卵圆孔未闭合、心脏瓣膜病等心脏疾病病史等资料。

1.2.2 实验室资料收集 所有的入组对象均在入院的次日清晨抽取外周静脉血进行实验室检查，并于采血前8 h禁食、水。常规检测项目包括：血常规、尿常规、粪便常规、血液生化指标、凝血功能、甲状腺功能、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸等。血常规采用日本SYSMEX公司生产的XE-2100型血细胞分析仪检测。尿常规采用全自动尿常规检测仪检验。粪便常规采用显微镜镜检以及配套检测试剂严格按照操作流程进行检验。血液生化指标采用日立7600全自动生化分析仪，按照标准流程进行测定和分析，其中尿酸的检测应用氧化酶法。凝血功能检测采用ACL TOP全自动血凝分析仪，试剂为原装配套试剂。甲状腺功能采用罗氏e601化学发光仪及试剂盒定量检测。糖化血红蛋白检测使用伯乐D10糖化血红蛋白分析仪，试剂为伯乐配套试剂。同型半胱氨酸检测方法为酶循环法，检测仪器和配套试剂为美国公司生产的贝克曼DXC800全自动生化分析仪和配套试剂。

1.2.3 辅助检查资料收集 所有的入组对象均在入院24 h内行头颅CT和(或)头部核磁共振，其中头部核磁共振至少包括T1加权成像(T1WI)、T2加权成像(T2WI)、液体衰减恢复序列(FLAIR)、弥散加权成像(DWI)及表观弥散系数(ADC)图。入院后3 d内完善24 h动态心电图、经胸超声心动图和(或)经食道超声心动图等检查明确有无心脏疾病。

2 结 果

2.1 青年卒中组与非卒中组一般资料比较 青年卒中组共316例，其中男性265例，女性51例，民族主要有汉族(229例)、维吾尔族(44例)、哈萨克族(15例)。青年非卒中组共637例，其中男性310例，女性327例，民族主要有汉族(346例)、维吾尔族(163例)、哈萨克族(78例)。此外，两组中还有少量回族、柯尔克孜族、蒙古族、俄罗斯族等族别。两组的年龄、房颤、卵圆孔未闭合、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平无统计学意义(P>0.05)。青年卒中组的男性比例、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、瓣膜性心脏病、其它心脏疾病、总胆固醇、脂蛋白a、同型半胱氨酸、尿酸、白细胞水平高于青年非卒中组，差异有统计学意义(P<0.05)。青年卒中组的高密度脂蛋白胆固醇水平低于青年非卒中组，差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 青年卒中组与青年非卒中组一般资料比较

2.2 不同民族间血浆Lp(a)浓度的比较 按照族别分别比较青年卒中组与青年非卒中组的血浆Lp(a)浓度。汉族研究对象中，青年卒中组的平均Lp(a)浓度[M(IQR)]为130.19(196.08)，青年非卒中组的平均Lp(a)浓度[M(IQR)]为86.90(142.04)。维吾尔族研究对象中，青年卒中组的平均Lp(a)浓度[M(IQR)]为177.44(230.61)，青年非卒中组的平均Lp(a)浓度[M(IQR)]为111.00(188.50)。哈萨克族研究对象中，青年卒中组的平均Lp(a)浓度[M(IQR)]为155.98(196.50)，青年非卒中组的平均Lp(a)浓度[M(IQR)]为86.50(109.85)。不论是汉族、维吾尔族还是哈萨克族，均显示青年卒中组的血浆Lp(a)浓度高于青年非卒中组(P<0.05)。在青年卒中组中，维吾尔族的血浆Lp(a)浓度最高，哈萨克族次之，汉族最低(P<0.05)。在青年非卒中组中，维吾尔族血浆Lp(a)浓度最高，汉族次之，哈萨克族最低(P<0.05)。(见图1)。

图1 不同民族间血浆脂蛋白a浓度的比较

2.3 青年急性缺血性脑卒中危险因素的Logistic回归分析 在血浆脂蛋白a浓度与青年急性缺血性脑卒中的Logistic回归分析中，因为BMI、TG浓度、Lp(a)浓度、Hcy浓度为偏态分布，将它们的数据转换为以常数e为底的自然对数值，符合正态分布后再进行线性回归分析。单因素logistic回归分析结果显示lnLp(a)水平与青年急性缺血性脑卒中相关(OR=1.472，95%CI1.286～1.685，P<0.05)。在多因素Logistic回归分析中，调整完男性、体重指数、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、瓣膜性心脏病、其它心脏疾病、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸、尿酸、白细胞这些因素后，显示lnLp(a)水平与青年急性缺血性脑卒中明显相关(OR=1.601，95%CI1.342～1.910，P<0.05)。提示脂蛋白a可能是青年急性缺血性脑卒中的独立危险因素之一(见表2)。

2.4 不同民族血浆Lp(a)浓度与青年急性缺血性脑卒中的关系 利用多因素logistic回归分析青年卒中组中汉族患者血Lp(a)浓度与发生风险之间的关系，调整完其它主要因素之后，结果显示汉族青年的血脂蛋白a浓度对急性缺血性脑卒中的发生风险为1.751(95%CI1.404～2.183，P<0.05)。提示脂蛋白a可能是汉族青年发生急性缺血性脑卒中的独立危险因素之一。按照脂蛋白a浓度值的四分位数将汉族研究对象均分为人数近似相等的四等份。调整完其它主要因素后，结果显示随着血浆脂蛋白a浓度增加，汉族青年发生急性缺血性脑卒中的风险也增加。汉族研究对象中，Lp(a)浓度最高四分位数水平的研究对象相对于最低四分位数水平的研究对象，急性缺血性脑卒中的发生风险为4.948(95%CI2.528～9.686，P<0.05)(见表3)。

表3 血浆脂蛋白a浓度与汉族青年发生急性缺血性脑卒中的关系

利用多因素logistic回归分析青年卒中组中维吾尔族患者血Lp(a)浓度与发生风险之间的关系，调整完其它主要因素之后，结果显示维吾尔族青年的血脂蛋白a浓度对急性缺血性脑卒中的发生风险为1.385(95%CI0.878～2.186，P>0.05)。维吾尔族研究对象中，Lp(a)浓度最高四分位数水平的研究对象相对于最低四分位数水平的研究对象，急性缺血性脑卒中的发生风险为2.900(95%CI0.732～11.480，P>0.05)。随着血浆脂蛋白a浓度增加，并未发现维吾尔族青年发生急性缺血性脑卒中的风险增加，脂蛋白a可能不是维吾尔族青年发生急性缺血性脑卒中的独立危险因素(见表4)。

表4 血浆脂蛋白a浓度与维吾尔族青年发生急性缺血性脑卒中的关系

利用多因素logistic回归分析青年卒中组中哈萨克族患者血Lp(a)浓度与发生风险之间的关系，调整完其它主要因素之后，结果显示哈萨克族青年的血脂蛋白a浓度对急性缺血性脑卒中的发生风险为2.314(95%CI0.928～5.769，P>0.05)。哈萨克族青年研究对象中，Lp(a)浓度最高四分位数水平的研究对象相对于最低四分位数水平的研究对象，急性缺血性脑卒中的发生风险为3.301(95%CI0.257～42.440，P>0.05)。随着血浆脂蛋白a浓度增加，并未发现哈萨克族青年发生急性缺血性脑卒中的风险增加，脂蛋白a可能不是哈萨克族青年发生急性缺血性脑卒中的独立危险因素(见表5)。

表5 血浆脂蛋白a浓度与哈萨克族青年发生急性缺血性脑卒中的关系

3 讨 论

缺血性脑卒中是多种脑血管病危险因素共同作用的结果，动脉粥样硬化是主要的病因和发病机制。高血压、糖尿病、吸烟、大量饮酒等传统危险因素在动脉粥样硬化过程中发挥着重要作用。临床实际上发现，部分青年患者并未罹患上述传统危险因素中的疾病，但依旧发生严重的脑血管事件，这可能意味着非传统危险因素有着更加重要的作用。此外，TOAST分型[8]在青年缺血性脑卒中的分型中常不如老年卒中清晰、明确。很多未发现明确传统危险因素的青年缺血性卒中往往被简单的分型为小动脉闭塞型或者不明原因型，这可能对他们卒中的预防和治疗会带来一定的误导。

脂蛋白a属于脂蛋白家族，主要在肝脏合成，80%的正常人血浆浓度在200 mg/L以下，个别人浓度可超过1000 mg/L[9]。脂蛋白a结构类似于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，因具有独特的载脂蛋白a[Apo(a)]，所以在生理和致病机制上与LDL-C具有差异[10～12]。人类Lp(a)在血浆中的浓度主要由6号染色体上的LPA基因决定，LPA基因内部KIV-2 CNV的多态性、5’端五核苷酸重复序列以及单核苷酸多态性等遗传变异均可影响到Lp(a)水平，这也使得人类的血浆Lp(a)浓度具有较高的种族/民族差异[13，14]。此外一些非遗传因素，如激素、炎症、肝脏疾病、肾脏疾病对脂蛋白a浓度也会造成一定的影响[15]。Lp(a)在伤口愈合、组织修复、血管重塑以及抗肿瘤方面可能发挥一定的作用，但具体生理作用尚不明确。目前研究认为脂蛋白a存在两大致病机制。其一为促进动脉粥样硬化作用，同氧化型低密度脂蛋白胆固醇(ox-LDL)一样，Lp(a)也具有载脂蛋白B100，可结合于清道夫受体，通过血管内皮细胞吞饮作用迁入内膜下，刺激平滑肌细胞增殖，并分化成巨噬细胞，从而进一步形成泡沫细胞，引起结缔组织增生，从而发生动脉粥样硬化[13，16]。此外，Sotirious[17]的体外实验研究发现Apo(a)是一种促炎分子，脂蛋白a通过Apo(a)直接与白细胞β2-整合蛋白MAC-1(β2-integrin Mac-1)相互作用，促进炎症细胞的聚集和单核细胞的跨血管内膜迁移，从而促进动脉粥样硬化的发生。Lp(a)还可干扰人体内的纤溶系统，Mclean[18]的研究表明，Lp(a)可通过竞争性抑制纤溶酶原与它的激活物结合，促进纤溶酶原激活物抑制剂的表达，抑制纤溶酶原的活性，降低纤维蛋白的溶解作用，从而导致体内血栓的形成。通过上述致病机制，可能会过早地发生动脉粥样硬化，并最终导致卒中事件的发生。

本研究发现脂蛋白a浓度在青年卒中组和非卒中组中均呈偏态分布，且青年卒中组的浓度明显高于青年非卒中组，与付磊[19]、吴军等[20]报道一致。此外，针对不同民族脂蛋白a浓度的研究中，还发现维吾尔族无论是在青年卒中组还是非卒中组其平均浓度都高于汉族和哈萨克族。一项为期5 y由30239例年龄≥45岁的美国黑人和白人参与的大型队列研究中，研究者检验了血清脂蛋白a水平与缺血性卒中之间的相关性后，认为脂蛋白a是缺血性脑卒中的危险因素[21]。在中国上海进行的一项基于社区的大型前瞻性研究，发现随着血浆Lp(a)浓度升高，人群的卒中的发生率也随之升高，最高三分位数的参与者相对于最低三分位数的参与者，风险比为1.34(95%CI1.06～1.70)，证明了中国成年人Lp(a)浓度与缺血性脑卒中发病风险显著相关[22]。Li[23]和Fu[24]的研究在发现了血浆脂蛋白a升高与缺血性脑卒中的关联性的同时，也观察到这种关联在男性和年轻患者中可能会更加显著。我们探究了血浆脂蛋白a浓度与新疆地区青年急性缺血性脑卒中关系，经过logistic回归分析，调整完男性、体重指数、吸烟史、高血压、糖尿病、瓣膜性心脏病等因素后，显示血浆Lp(a)浓度的自然对数值与青年急性缺血性脑卒中明显相关(OR=1.601，95%CI1.342～1.910，P<0.05)。脂蛋白a可能是青年急性缺血性脑卒中的潜在危险因素之一，与既往的研究得出相同的结论。值得注意的是，我们也探究了民族差异在血清脂蛋白a与缺血性脑卒中关联性之间的作用，结果显示汉族青年的血脂蛋白a浓度的自然对数值对急性缺血性脑卒中的发生风险为1.751(95%CI1.404～2.183，P<0.05)。随着血浆Lp(a)浓度的升高，发生风险也进一步增加，最高四分位数水平相对于最低四分位数水平，急性缺血性脑卒中的发生风险为4.948(95%CI2.528～9.686，P<0.05)。但是在维吾尔族与哈萨克族中，并未显示出随着Lp(a)浓度的增加，青年卒中的发生风险有增加趋势。Lp(a)可能并不是这两个民族青年发生急性缺血性脑卒中的危险因素。但这两个民族的研究对象数量较汉族少，特别是哈萨克族，可能对最终的结果产生的一定的影响，需要后续更多的大样本研究来进一步探究。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为回顾性研究，在研究对象的选择时无随机分组，无分配隐藏，因此存在一定的选择偏倚；此外还可能存在未知的混杂偏倚，会对研究结果产生一定的影响；并且不能明确血浆脂蛋白a浓度与青年急性缺血性脑卒中的因果关系。另外，本研究仅针对新疆地区的青年卒中患者，结论适用范围有限。最重要的是，本研究的样本量较少，特别是在探究关联性的民族差异方面显得尤为有限，后续有必要在新疆地区进一步开展大样本的前瞻性研究。

综上所述，血浆脂蛋白a浓度与新疆地区青年发生急性缺血性脑卒中具有关联性。进一步探究关联性的民族差异，发现血浆脂蛋白a浓度与汉族青年发生急性缺血性脑卒中密切相关，在维吾尔族与哈萨克族青年中未显示出关联性。