腹部副神经节瘤的临床特征及长期预后分析

周亚琼 严鹏 张华敏 杨怡 冯凯歌 陈秋宏 王秋林 王沛坚

1成都医学院第一附属医院心血管内科（成都 610500）；2衰老与血管稳态四川省高等学校重点实验室（成都 610500）

嗜铬细胞瘤（pheochromocytomas，PHEO）和副神经节瘤（paragangliomas，PGL）是两种罕见的神经内分泌肿瘤，起源于神经嵴的嗜铬细胞，是内分泌性高血压的主要原因之一。其中PHEO起源于肾上腺髓质，约占80%～85%；PGL起源于肾上腺外，约占10%～15%［1］。流行病学调查显示PHEO/PGL在普通高血压患者中患病率约为0.1%～0.6%［2］。PGL可以来源于交感系统或副交感系统，副交感PGL常位于头颈部。交感PGL最常位于腹部，其次位于胸部和骨盆。腹部PGL可产生、储存和分泌儿茶酚胺并产生典型的症状和体征，如高血压、心悸、头晕、焦虑、脸红、头痛及出汗。不同的儿茶酚胺类型导致的临床表现各有差异，且常阵发性发作，其临床表现可能从无症状到危及生命的并发症，这往往会导致误诊或漏诊。

腹部PGL是一种罕见的内分泌肿瘤，目前研究不多，既往发表文献多为个案报道或综述分析［3-5］。而系列报道常包含PHEO和PGL的综合分析［6］，单独分析PGL的研究极少。本研究的目的是单独分析腹部PGL，并探讨过去10年处理这种罕见疾病的经验。

1 资料与方法

1.1 研究对象 对西安交通大学第一附属医院及成都医学院第一附属医院2009-2017年间病例数据库进行回顾性检索，选取PGL患者69例为研究对象，根据纳入和排除标准纳入原发性腹部PGL患者24例。纳入标准：手术后病理通过组织学形态及免疫组化确诊为PGL，所有患者均行肾上腺嗜铬细胞瘤量化评分（pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score，PASS）［7-8］。排除标准：（1）头颈部、膀胱、脊柱和十二指肠PGL（头颈部、膀胱、脊柱和十二指肠的PGL患者临床表现和管理差别巨大，其中十二指肠PGL 2例，均采用内镜诊断及切除。）；（2）复发性PGL；（3）经证实术前转移。患者筛选流程见图1。

图1 筛选患者流程图Fig.1 Flow diagram of screening patients

1.2 研究方法 回顾性分析患者的临床资料，包括性别、年龄、就诊原因、首诊科室、伴随疾病、激素指标、影像学资料、肿瘤特点、手术方式等资料。以患者发病时间为起点，以其死亡、失访或最后一次随访时间为终点，结局事件定义为PGL复发或死亡，最后随访时间为2020年12月。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件对临床资料进行统计学分析，对计量资料进行正态性检验，如果符合正态分布，则以均数±标准差表示。如果资料呈偏态分布，则以M（P25，P75）表示。应用Kaplan-Meier法进行生存率分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料分析 见表1。在24例腹部PGL中，男11例（45.8%），女13例（54.2%），男女比例为1∶1.2。患者诊断年龄中位数为58.9岁，最小年龄31.0岁。在24例腹部PGL患者中，2例是在其他腹部手术标本中偶然诊断出来的。其中1例在结直肠癌手术中发现，1例在卵巢癌手术中发现。余22例腹部PGL，其中16例就诊于泌尿外科，2例就诊于肝胆外科，4例就诊于胃肠外科。患者临床症状多种多样，其中头痛、多汗、心悸典型三联征4例（16.7%），腹部包块、腰背痛各3例，均占12.5%。偶然发现11例（45.8%）。合并高血压12例，其中阵发性高血压8例，持续性高血压4例。对于高血压患者，4例患者采用钙拮抗剂控制血压，2例采用β受体阻滞剂，1例采用α受体阻滞，1例采用血管紧张素受体拮抗剂。纳入的24例腹部PGL中，7例合并2型糖尿病，2例合并冠心病，1例合并卒中。14例患者为激素激活型肿瘤，其中，尿香草扁桃酸升高10例，尿去甲肾上腺素升高9例，尿多巴胺升高5例，尿肾上腺素升高1例。2例患者激素检测正常。8例患者未行激素检测。

表1 腹部PGL患者一般临床资料分析Tab.1 General clinical characteristics of patients with abdominal PGL 例（%）

2.2 肿瘤特点及手术方式 肿瘤平均大小为5.0（2.5，10.0）cm，大部分肿瘤位于肾下极以下，多数位于左侧，2例位于主动脉分叉中线处。12例患者采用腹腔镜下肿瘤切除术，11例经前腹，1例经后腹。达芬奇机器人辅助下治疗4例。7例开腹手术切除，1例患者由腹腔镜转为开腹手术。见表2。

表2 肿瘤的临床病理特征及手术方式Tab.2 Theclinicopathological features and surgical methods of the tumor 例（%）

2.3 随访 随访24例，失访0例，平均随访时限54（3，143）月，其中3例患者分别于术后30、54及121个月发现肿瘤复发，行二次手术治疗，其中1例二次手术后61个月死于肿瘤多发转移。1例患者术后37个月发生急性心肌梗死，行冠状动脉介入治疗后好转，目前仍存活。24例患者均进行了PASS评分，范围0～7分，其中17例患者0～3分，随访期间均无复发。7例患者4～7分，随访期间3例复发，1例死亡。经Kaplan-Meier曲线分析复发或死亡的发展情况显示，PASS评分4～7分的PGL患者复发或死亡的进展曲线明显高PASS评分0～3分的患者（P=0.03），表明PASS评分是腹部PGL复发或死亡的影响因素（图2）。将性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、手术方式纳入单因素分析，均P＜0.05，表明以上因素与肿瘤复发或死亡无明显关系。

图2 影响腹部PGL患者复发或死亡的单因素Kaplan-Meier风险分析Fig.2 Kaplan-Meier analysis for recurrence or death in patients with abdominal PGL

3 讨论

腹部PGL是一种罕见的内分泌肿瘤，尽管本研究纳入了两个大型医学中心的病例，但是在过去的8年里也仅24例患者符合条件。在发病年龄、性别比例上本研究数据与国内外数据基本一致［9-10］。PGL的典型表现与间歇性儿茶酚胺分泌有关，包括阵发性头痛、多汗、心悸、乏力、血压高等症状。然而，与其他研究相反，本研究患者很大部分是偶然出现的。这可能与我国经济飞速发展，国民健康意识逐渐提高，且影像学检查变得愈加廉价、频繁，使偶然发现肿块越加多见，这一趋势并非PGL所独有，也适用于其他疾病［11-12］。

根据2020年中华医学会内分泌学会关于嗜铬细胞瘤和PGL的临床实践指南，激素及代谢产物的测定是PGL定性诊断的主要方法［13］，其中包括测定血和尿去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺及其中间代谢产物甲氧基肾上腺素、甲氧基去甲肾上腺素和终末代谢产物香草扁桃酸浓度。然而，纳入的患者中只有14例患者做了这些激素测试。从病例分析中发现，并非所有患者都由内分泌科管理，许多患者没有表现出典型症状，因此没有进行这些检查。嗜铬细胞瘤大多数为良性，只有约2%～13%的患者为恶性，而腹部PGL的恶性患者比例则较为多变，有研究者认为约在10%～50%［14-15］。既往有小样本研究报道异位嗜铬细胞瘤可能有更强的局部和血管侵袭性，同时更易向淋巴结转移［16］。然而一项基于大样本的队列研究则发现恶性异位嗜铬细胞瘤的患者生存期显著高于恶性肾上腺嗜铬细胞瘤患者［17］。因此不同位置的嗜铬细胞瘤是否具有不同的恶性潜能，仍未可知。

目前PGL的恶性诊断标准尚存在一定争议。只有在通常不存在副神经节组织的地方发现肿瘤转移才能够被严格地定义为恶性。也有的标准认为只要肿瘤存在明显的局部侵犯，也可以被认定为恶性。单纯靠一种病理学特征很难判断肿瘤的良恶性，因此建立一种评分体系用以指导恶性嗜铬细胞瘤的诊断尤为必要。目前普遍接受的是2002年THOMPSON提出PASS评分系统［18］。该评分系统纳入了肿瘤的局部侵润、生长模式、有无坏死、坏死形态、细胞学特征、分裂活动等共计12个危险参数，总分共计20分。如果PASS评分≥4分提示高度恶性，本研究患者样本，所有的患者有转移和/或局部复发者均PASS≥4，然而，评分≥4的患者并非全部复发。这和THOMPSON［7］研究一致，其有17/50例患者组织学上有恶性的特征，然而在研究期间无临床转移。2014年，KIMURA提出肾上腺嗜铬细胞瘤评分（the grading system for adrenal pheochromocytoma and paraganglioma，GAPP）系统［19］，并逐渐运用于临床。GAPP和PASS的主要区别在于是否包含了肿瘤分泌的儿茶酚胺类型和Ki67指数。只有去甲肾上腺素分泌肿瘤得1分，而无功能肿瘤和肾上腺素分泌肿瘤得0分。然而，由于GAPP评分是一种较新的评分系统，本研究的病理尚未报道GAPP评分。2017年KOH等［20］将B型琥珀酸脱氢酶（SDH）的突变纳入GAPP评分系统，该评分可预测PGL转移。

本研究纳入的24例腹部PGL中，平均随访期54个月，最长随访期143个月，随访期最长患者术后10年局部和远处复发且进行了二次手术，目前仍然存活。其他2例复发发生在初次诊断后2.5年和4.5年，这表明这种疾病复发时间多变。本病病死率很低，只有1例患者超过9年后死亡。

本研究为回顾性研究，最重要的不足是未完成患者的遗传图谱，因高达60%的PGL病例可能有生殖系或体细胞突变有关［21］。相关的致病基因有HB（10.3%）、SDHD（8.9%）、VHL（7.3%）、RET（6.3%）及 NFl（3.3%）［14，22-24］，而 SDHB 基因突变的PGL患者恶变风险更高且提示预后不良［25-27］。大规模的前瞻性研究探讨了基因突变和PGL长期生存率及复发率的关系，有助于对患者进行风险分层和定制随访策略。

总之，腹部PGL是一种罕见且预后良好的肿瘤。然而，其复发风险较高，复发时间几年到十几年不等，因此长期随访十分重要，尤其是对于PASS≥4的患者。