年轻乳腺癌患者内脏转移模式及相关因素分析

林慧 温晓芬 张广林

汕头大学医学院附属肿瘤医院内科三区（乳腺肿瘤内科）（广东汕头 515041）

乳腺癌是威胁女性的第一大癌症，也是全世界妇女癌症相关死亡的首要病因［1］。中国乳腺癌的发病率和病死率自2000年持续升高，防控形势严峻［2］。中国乳腺癌的中位发病年龄较小（大约为48～50岁）［3］，而导致乳腺癌患者死亡的复发转移，特别是内脏转移，则与年龄相关。＜40岁者，24%在5年内发生转移，≥40岁者，只有9%在5年内发生转移。年轻乳腺癌内脏转移发生率更高［4］。乳腺癌发生内脏转移者，预后较软组织和骨转移更差，生存率最低［5-7］。有些研究认为与分期较晚相关，有些研究认为与分子分型相关［6，8-11］，仍未有定论。年轻乳腺癌患者复发转移的模式如何，发生内脏转移有无高危因素，目前尚无研究报通。为了探讨与年轻乳腺癌复发转移，特别是内脏转移相关的因素，本研究对我院收治的≤40岁的乳腺癌患者的临床病理资料进行回顾性分析，以期找到与年轻乳腺癌复发转移，特别是内脏转移的相关因素，对今后的治疗决策起提示作用。

1 资料与方法

1.1 病例来源 收集2009年5月至2014年5月在汕头大学医学院附属肿瘤医院收治的年龄≤40岁，病理确诊为乳腺浸润性癌，可手术且具有完整病历数据且随访时间≥6个月的患者，共350例女性患者。收集患者资料通过医院医学伦理审查（审批号：2021088）。

1.2 临床资料 年龄、手术类型、病理分类、分级、T分期、N分期、ER、PR、HER-2［11］、分子分型、辅助治疗等临床数据的分布和差异详见表1。分期依据统一采用AJCC 7.0版。

1.3 随访情况 所有病例均由医院随访室进行严密随访，随访时间为6～107个月（包括在外院手术后复发的病例），中位随访时间为38.5个月。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行分析。采用Kaplan-Meier法描绘各个临床病理资料相应的无疾病生存（DFS）曲线及列出生存量表，筛选出与无内脏转移时间相关的因素；采用Cox回归分析最后判断与无内脏转移生存相关的因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 复发转移情况 在随访期内，350例中出现复发转移93例，其中内脏转移52例，52例内脏转移中，单一内脏器官受累的有35例。见表2。

表2 复发转移情况Tab.2 Summary of recurrent/metastasis

2.2 无疾病生存的相关分析 采用Kaplan-Meier法描绘各个临床病理资料相应的DFS曲线及列出生存量表，筛选出与DFS相关的因素，在本研究中，与DFS相关的临床病理资料（Kaplan-Meier法分析得出的P＜0.05）包括：N分期、术前需新辅助化疗、ER、PR、HER-2［11］、分子分型。见表3。

表3 DFS单因素Kaplan-Meier分析结果Tab.3 Single factor Kaplan-Meier analysis for DFS

将上述资料纳入多因素Cox回归分析，得到与DFS相关的因素，即N分期、ER状态及分子分型。见表4。

表4 DFS Cox分析结果Tab.4 Cox analysis of DFS

2.3 无内脏转移生存的相关分析 采用Kaplan-Meier法描绘各个临床病理资料相应的无内脏转移生存（VFS）曲线及列出生存量表，筛选出与VFS相关的因素，在本研究中，与VFS相关的临床病理资料（Kaplan-Meier法分析得出P＜0.05）包括：年龄是否小于35岁、T分期、N分期、术前需新辅助化疗、病理分类、ER、PR、HER-2、分子分型。见表5。

表5 VFS单因素Kaplan-Meier分析结果Tab.5 Single factor Kaplan-Meier analysis for VFS

将上述资料纳入多因素Cox回归分析，得到与VFS相关的因素，即年龄＜35岁与否、N分期、ER状态及是否需要行新辅助化疗。见表6。

表6 VFS cox分析结果Tab.6 Cox analysis of VFS

2.4 总生存的相关分析 采用Kaplan-Meier法描绘各个临床病理资料相应的OS曲线及列出生存量表，筛选出与OS相关的因素，在本研究中，与OS相关的临床病理资料（Kaplan-Meier法分析得出的P＜0.05）包括：T分期、N分期、手术方式、术前需新辅助化疗、ER、PR、分子分型。见表7。

表7 OS单因素Kaplan-Meier分析结果Tab.7 Single factor Kaplan-Meier analysis for OS

将上述资料纳入多因素Cox回归分析，得到与OS相关的因素，即N分期、是否需行新辅助化疗及ER状态。见表8。

表8 OS cox分析结果Tab.8 Cox analysis of OS

3 讨论

乳腺癌是威胁女性的第一大癌症［12］，防控形势严峻［2］。因为生活方式或环境因素等影响，中国乳腺癌的发病年龄越来越低龄化［13］。而年轻乳腺癌患者的预后往往较年长者更差，且更容易发生内脏转移（5年的转移率为24%vs.9%，首发为内脏转移的几率为54%vs.43%）［4］。2000 年 PEROU首先提出乳腺癌的分子分型［14］，将乳腺癌的异质性特点引入临床预后判断及治疗决策。年轻乳腺癌患者的预后与分子分型相关［8］，而年轻乳腺癌患者的内脏转移是否仅与分子分型相关，或是有其他相关高危因素？年轻乳腺癌患者内脏转移相关风险罕见报道。本研究通过回顾性地分析年龄≤40岁，病理确诊为乳腺浸润性癌，可手术且具有完整病历数据且随访时间≥6个月的患者，通过统计学分析，得出与无内脏转移时间、无疾病生存时间及总生存时间相关的临床病理资料，找出与年轻乳腺癌患者内脏转移相关的危险因素。结果发现年轻乳腺癌患者的内脏转移，与ER状态、N分期及年龄密切相关，即ER阴性、N分期较晚、年龄＜35岁的患者更容易发生内脏转移。

与既往研究揭示临床资料与复发转移之间的相关性分析不同，本研究采用的是无疾病生存时间、无内脏转移生存时间及总生存时间来分析，而不是通过复发转移与否、内脏转移与否、生存与否来分析，采用生存时间分析，比单纯计数资料更能反映患者病情、病程与临床相关资料的关系，由此得出的结论更能对同类患者的预后有预测作用。

在本研究中提示，分子分型的相关免疫指标中，ER状态与内脏转移的相关性更大。既往也有研究发现，相对于PR状态，ER状态与乳腺癌转移部位相关性更大［15-17］。在本研究中，ER状态与DFS、无内脏转移生存（VFS）及OS均相关，提示雌激素受体与乳腺癌患者的预后显著相关，ER阳性者无论总生存还是无疾病生存时间、无内脏转移时间，均较ER阴性患者显著延长。

N分期与内脏转移的相关性较T分期更大。在另一项研究中也发现，无内脏转移生存时间与N分期相关，而与T分期无明显相关［18］。提示区域淋巴结转移的状态可能比原发肿瘤的大小更与肿瘤的侵袭特性相关，从而与内脏转移的相关性更大。2017年一项回顾性研究提示乳腺癌患者内脏转移与组织分级和分子分型相关，而与年龄、淋巴结状态及肿瘤大小无关［9］，是分析方法的差异还是人群的差异导致不同的结论，还有待进一步探讨。

年龄更小无内脏转移生存的时间越短，提示年龄越小手术后发生内脏转移的时间更短，短期内发生内脏转移的可能性更大。年轻乳腺癌中年龄更小基因突变的可能性更大，三阴性乳腺癌的比例也更大［19-20］。在年龄更小的乳腺癌患者中，化疗强度可能需要更大。而且年轻乳腺癌患者中存在BRCA突变的比例更大，对于有胚系突变的乳腺癌，根据最新公布的OlympiA研究结果，对于早期高危的患者，加用奥拉帕利辅助强化1年可提高3年的iDFS（85.9%vs.77.1%，P＜0.001）。年轻乳腺癌除了BRCA突变，还有无其他可以寻找的靶点？期待今后更多的研究。

综上所述，本研究探讨了年轻乳腺癌患者复发转移及死亡的相关因素，并通过分析，得出了年轻乳腺癌患者的内脏转移与ER状态、N分期及年龄密切相关。随着基因检测技术的发展，靶向治疗药物及免疫治疗药物的应用，年轻乳腺癌的预后将得到进一步提高。