髓母细胞瘤调强放射治疗的复发模式和生存分析

常浩 何东杰 于得全 张子莘 赵品婷 齐宇红 邵秋菊 袁灿亮

1空军军医大学唐都医院放射治疗科（西安 710038）；2延安大学咸阳医院放疗科（陕西咸阳 712000）

髓母细胞瘤是一种中枢神经系统恶性肿瘤，多发于儿童和年轻人。髓母细胞瘤常发生于颅后窝。髓母细胞瘤的主要治疗方法是手术治疗。术后脑脊液播散是治疗失败的主要模式，而术后全脑全脊髓放疗（craniospinal irradiation，CSI）和化疗是髓母细胞瘤的标准治疗方法［1］。术后放疗可显著降低复发，延长患者生存率［2］。既往的研究发现，与三维适形放疗（3D conformal radiation therapy，3D-CRT）和常规放疗技术相比，调强放疗（intensity-modulation radiotherapy，IMRT）、体积调弧治疗（voluometric-modulated arc therapy，VMAT）、断层放射治疗（tomotherapy，TOMO）等现代放疗技术在靶区剂量分布和正常组织保护方面更有优势［3-4］。而关于髓母细胞瘤术后行3D-CRT和IMRT放疗后复发模式比较报道较少。因此，本研究分析了我院收治的36例髓母细胞瘤患者放疗后的复发模式，分析影响生存和预后的因素，以期为放疗技术的选择及治疗决策提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究选取2009年5月至2017年9月我院收治的36例经术后病理确诊为髓母细胞瘤的患者。2013年10月之前的患者应用3D-CRT技术，而之后的患者采用IMRT技术。所有患者均获得书面知情同意，本研究获得我院伦理委员会通过（注册号：TDLL-KY-202010-01）。收集患者的性别、年龄、危险度分组、手术与放疗之间的时间间隔及化疗方案等资料。3D-CRT组平均年龄（19.22±16.3）岁，IMRT组平均年龄（14.04±10.8）岁，两组比较差异无统计学意义（P=0.282）。

1.2 治疗方案 所有患者在放疗前均接受了全中枢的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）。患者俯卧位或仰卧位定位，采用GE 16层CT扫描，层厚2.5 mm。临床靶体积（clinical target volume，CTV）的范围包括全脑及全脊髓，通过计算机断层扫描（computed tomography，CT）和MRI的T2加权时相确定靶区。计划靶区（planning target volume，PTV）的定义为CTV四周均匀外扩5 mm。应用Eclipse 11.0计划系统（Varian Medical Systems Inc.Palo Alto，CA）进行计划设计。依据计划靶体积（planing target volume，PTV）的长度设置2～3个等中心。接受3D-CRT治疗的患者采用俯卧位，全脑野采用传统的90°和270°两野平行对穿照射。全脑野下界与脊髓野上界相交，通过准直器的旋转以减少半影的影像。IMRT组患者采用仰卧位或俯卧位，脊髓野为5个野的共面设计。对于脊髓计划靶区较长的患者，分为重叠长度约2 cm的上、下两部分。具体的射野方法和剂量分布参考相关研究［5］。

全脑全脊髓放疗剂量为26～36 Gy，局部瘤床或残留及复发病灶为54～60 Gy。全脑全脊髓放疗后化疗方案为4～8周期的依托泊苷+顺铂或口服替莫唑胺8～12周期。

1.3 随访观察 由两名经验丰富的放射科医生对所有患者的影像学数据进行研究，评估放疗后复发和转移的情况。对患者进行电话随访，并对患者在医院的检查资料进行回顾。无进展生存期（progression-free survival，PFS）定义为从开始放疗到疾病进展或最后一次随访的时间。总生存期（overall survival，OS）定义为从放疗开始到患者死亡或最后一次随访的时间。相应的生存率为截止随访日期复发（生存）的患者数量与患者总数的比值。随访期至2019年12月6日，中位随访期60.5（27.4～149.7）个月。3D-CRT组和IMRT组中位随访时间分别为111.3（76.6～149.7）个月和45.6（27.4～89.3）个月。3D-CRT组的入选时间为2009年5月至2013年8月，IMRT照射组于2013年9月至2017年9月入组。分析3D-CRT组和IMRT组的生存数据。

1.4 统计学方法 应用SPSS 22.0进行统计学分析。计数资料表示为例数和百分数，比较用χ2检验。生存分析采用log-rank法比较组间生存差异。将单因素分析中差异有统计学意义（P＜0.1）的因素纳入多因素Cox回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例资料 36例患者中男19例（52.8%），女17例（47.2%）。诊断时的年龄为3～52岁，中位数为10.5岁。手术和放疗之间的间隔时间为12周。根据放疗前的肿瘤残留和播散情况，将患者分为4组：无播散组（M0）、脑脊液细胞学阳性组（M1）、颅内转移或残留病变组（M2）、脊髓播散组（M3）。辅助化疗采用EP和TMZ方案。患者的一般特征见表1。

表1 36例髓母细胞瘤患者的一般资料Tab.1 The clinical characteristics of the 36 patients with medulloblastoma

2.2 复发模式 截止末次随访3D-CRT组复发7例，其中4例伴有脊髓播散。在IMRT组中，仅有1例患者发生脊髓播散。脊髓转移的MRI表现为单发病灶、脊髓占位性病变或弥漫性脑膜增厚。3D-CRT组1例患者有椎体转移，MRI的T1加权像显示多个椎体异常低信号影。IMRT组有2例椎体转移，其中1例在正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）/CT上可见单个椎体的高代谢病灶。3D-CRT组和IMRT组各1例发生额叶转移。其余复发部位为原位病灶复发及颅内播散性转移。

2.3 生存分析 IMRT组2年和5年无进展生存率分别为74.1%和65.8%，3D-CRT组2年和5年无进展生存率分别为55.6%和22.2%。IMRT组无进展生存率明显高于3D-CRT组（P＜0.05）。两组2年和5年生存率差异无统计学意义（P＞0.05）。见图1、表2。

图1 3D-CRT和IMRT组的Kaplan-Meier生存曲线Fig.1 Kaplan-Meier survival curves stratified by the 3D-CRT and IMRT groups

手术和放疗间隔时间≤12周组的PFS优于＞12周组（P＜0.05），而两组间OS差异无统计学意义（P ＞0.05）。M0组2年、5年PFS优于M2、M3组（P＜0.05）。M2组与M3组PFS差异无统计学意义（P＞0.05）。M0组总生存率优于M2、M3组（P＜0.05），M2组与M3组间OS差异无统计学意义（P＞0.05）。未化疗组、依托泊苷/顺铂（VP-16/CDDP）方案组及替莫唑胺（TMZ）方案组的2年、5年PFS和OS差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 36例髓母细胞瘤患者的生存分析Tab.2 Survival analysis of the 36 patients with medulloblastoma %

放疗技术、手术与放疗的间隔时间、是否有残留病灶、放疗前是否有复发和转移是影响PFS的主要因素。多因素Cox回归分析显示，放疗前残留病变、复发和转移是影响PFS的独立危险预后因素（P＜0.05）。放疗方式及手术与放疗间隔时间与PFS无关。见表3。

表3 髓母细胞瘤患者PFS的单因素和多因素Cox比例风险回归分析Tab.3 Univariate and multivariate Cox proportional hazards regression analysis for PFS

3 讨论

髓母细胞瘤是一种常见的儿童肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的12%～25%，青少年和成人也占有一定比例。它是一种发生于小脑或第四脑室的恶性侵袭性胚胎肿瘤，其发病原因可能与调节通路的基因异常有关［6］。有研究发现［7］，脑脊液循环肿瘤DNA检测脑脊液上清较组织可能检出更丰富的基因突变。相对于传统的放疗技术，现代放射治疗技术可以增加靶区剂量均匀性，特别是脊髓靶区的剂量分布［3］。但也有研究发现［8］，髓母细胞瘤行全脑全脊髓三维适形放疗，局部复发率可达1/3。而IMRT技术可以通过提高靶区的剂量分布进一步减少局部复发。本研究中IMRT组仅有1例脊髓复发，而3D-CRT组有3例患者出现脊髓复发。有研究发现［9-10］IMRT和VMAT重叠野计划设计允许更多的摆位误差，这可能是全脑全脊髓IMRT技术的一个优势。既往的报道［11］显示髓母细胞瘤椎体转移的发生率很低。本次研究表明椎体转移并不罕见，各种影像学技术如MRI和PETCT可以在其诊断中发挥作用。

IMRT技术用于全脑全脊髓的全脑野左右对穿照射是安全可行的。一项研究发现，在全脑脊髓放疗中应用全脑野左右对穿照射安全有效，76例接受全脑全脊髓3D-CRT治疗的患者中仅有1例出现筛板区复发［8］。然而，本研究发现36例髓母细胞瘤患者中有2例发生额叶转移，这可能是筛板区剂量分布不足导致的失败。

手术与放疗之间的时间间隔是否影响预后仍有争议。DEL CHARCO等［12］指出，手术放疗间隔＜45 d的5年局部控制率为89%，而＞45 d的仅为68%。另一项研究发现，时间间隔＞25 d患者3年的无病生存率和总生存率均明显下降［13］。本研究发现，当手术与放疗的间隔时间超过12周时，PFS明显缩短，提示髓母细胞瘤手术与放疗的间隔时间最迟不应超过12周。

放射治疗是髓母细胞瘤综合治疗的重要组成部分。术后是否有残留病灶或播散是影响预后的重要因素［14］。根据CHANG等［15］的放疗前分期系统可以将患者分为M0～M4期。不同期别的生存情况有显著差异。本研究发现，M0组的生存率最好，而M2和M3组的生存率较差。由于本研究所有患者年龄均≥3岁，M0组为低危组，M2组和M3组为高危组。当然，不同的分子分型更能反映患者的预后［16］。但由于样本本身的缺陷，本研究未进行分子分型的分析。

术后化疗是髓母细胞瘤综合治疗的重要组成部分，有研究表明术后化疗可以提高髓母细胞瘤患者的生存［17-18］。国家癌症数据库的研究显示［18］，辅助化疗组的5年生存率（86.1%）明显高于单纯放疗组（71.6%）。在化疗方案的选择上，氮芥、顺铂、长春新碱或环磷酰胺三种药物联合使用可能更有效，而顺铂和长春新碱更为常用［19］。另一项研究表明［20］，复发和难治性儿童髓母细胞瘤应用替莫唑胺和拓扑替康方案的客观缓解率更高，且毒性更低。来自国内的一项随机对照研究发现［21］，依托泊苷联合卡铂方案能够明显提高复发性髓母细胞瘤患儿临床缓解率，延长总生存率。本研究表明，未化疗组、VP-16/CDDP方案组和替莫唑胺组之间的PFS、OS无明显差异。这说明髓母细胞瘤采用替莫唑胺单药或VP-16/CDDP双药联合化疗并不一定能获得生存获益。

多因素Cox回归分析显示，放疗前复发、病灶残留和播散是影响PFS的独立预后因素。这也在一定程度上解释了手术和放疗间隔时间＞12周的髓母细胞瘤患者PFS显著缩短的原因。IMRT放疗技术为负相关因素，说明IMRT技术可以在一定程度上抵消复发、播散带来的负生存效应。

综上所述，IMRT在全脑全脊髓放疗方面优于3D-CRT，特别是其脊髓复发率较低。手术与放疗之间的间隔时间应≤12周。放疗前无残留病变、复发或扩散的患者PFS和OS较高。单独使用TMZ或VP-16/CDDP两种药物联合化疗均不能增加生存率。多因素分析显示放疗前是否复发、病灶残留或播散为影响预后的独立因素。由于本研究为回顾性分析，纳入病例数较少，可能存在一定的选择偏差。另外，缺乏分子分型可能对结果产生影响。期待更大规模的相关数据的统计和随访观察，为临床工作提供更加可靠的依据。