兰索拉唑联合铝镁加在重型颅脑损伤并发应激性溃疡中的应用研究

张海军 薛长理 闫 妍 曹培超 梁春东 李革军

应激性溃疡(stress ulcer,SU)是指机体因休克、大规模手术、创伤和严重全身感染等发生应激反应而引发的一种急性胃黏膜病变。SU是重型颅脑损伤患者的常见并发症之一,表现为胃酸分泌过多、胃酸pH值异常降低［1］以及胃肠激素分泌紊乱、炎症因子水平异常升高等,严重者可引发上消化道出血而严重影响患者预后,故如何有效抑制炎症反应及胃酸分泌,恢复并维持胃肠激素稳态是治疗SU的关键。目前,临床治疗重型颅脑损伤并发SU多以药物为主,其中兰索拉唑在抑制胃酸分泌,减轻胃黏膜刺激方面疗效显著；铝镁加在保护胃黏膜、中和胃酸中取得了较好的临床疗效［2］。且相关研究显示,兰索拉唑联合铝镁加治疗重型颅脑损伤并发SU的有效率高达88%［3］,但其对胃肠激素、胃液pH值、白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)等表达水平影响的研究少见报道,遂本研究对其进行了分析探讨,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2019年4月至2020年3月开封市中心医院收治的68例重型颅脑损伤并发SU患者作为研究对象,并按照随机数表法将其随机分为观察组(32例)和对照组(36例),观察组男性18例、女性14例,年龄(50.50±8.45)岁,受伤至就诊时间(3.33±0.91)h,原发病为硬脑膜外出血12例、脑干损伤5例、颅内血肿15例；对照组男性20例、女性16例,年龄(50.71±8.58)岁,受伤至就诊时间(3.48±0.79)h,原发病为硬脑膜外出血13例、脑干损伤7例、颅内血肿16例。两组患者性别、原发病分布情况对比采用卡方检验,χ2＝0.003、0.239,P＝0.954、0.887,P均＞0.05,差异无统计学意义,具有可比性；年龄及受伤至就诊时间对比采用独立样本t检验,t＝0.101、0.728,P＝0.919、0.469,P均＞0.05,差异无统计学意义,具有可比性。本研究经开封市中心医院医学伦理委员会批准,且所有患者均签署了知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准:经颅脑CT或核磁共振检查,结合临床症状及体征,符合重型颅脑损伤［4］及SU［5］的诊断标准；年龄＞18岁；对本研究知情同意。排除标准:合并有严重感染、复合伤及多发伤等；合并有消化性溃疡、胃部恶性肿瘤等；入选前3个月内有糖皮质激素应用史；合并有凝血功能障碍；对本研究所用药物成分过敏或为过敏体质；妊娠期或哺乳期女性；因各种原因中途退出试验。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患者入院后均给予开颅手术、抗感染、肠内营养支持等对症支持治疗。

对照组:术后24 h,经鼻胃管给予患者铝镁加混悬液(扬州一洋制药有限公司生产,国药准字H10980322)治疗,每次1.5 g,每天3次,连续治疗7 d。观察组:术后24 h,在对照组治疗的基础上联合应用兰索拉唑肠溶片(江苏康缘药业股份有限公司生产,国药准字H20067606),将兰索拉唑肠溶片30 mg溶于100 ml生理盐水,静脉滴注,每天2次,连续治疗7 d。

2.2 观察指标及评价标准

对比两组患者胃肠激素、胃液pH值、血清IL-2水平变化情况以及临床疗效与不良反应发生情况。分别于治疗前及治疗第3、7天,抽取患者空腹外周静脉血3 ml,乙二胺四乙酸抗凝,3000 r/min离心15 min,取上层血浆置于－80℃冰箱内低温保存,待标本收集完毕后采用酶联免疫吸附试验检测胃泌素(gastrin,GAS)、胃动素(motilin,MTL)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)、IL-2水平(GAS、MTL、VIP、IL-2试剂盒均由美国MyBioSource公司生产)；抽取患者胃液,采用酸度计(北京同德创业科技有限公司生产)检测胃液pH值,重复检测3次,以3次结果平均值作为当日胃液pH值。疗效评价标准:出血症状于1 d内消失,胃液引流基本恢复正常且隐血呈阴性为显效；出血症状于1～3 d内消失,胃液隐血呈阴性为有效；治疗3 d后出血症状仍无明显改善,胃液隐血呈阳性为无效；总有效率＝(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2.3 统计学处理

采用SPSS 22.0统计软件对所得数据进行统计学分析,其中计数资料以频数或百分比表示,采用卡方检验或等级资料的秩和检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示,组间两两比较采用独立样本t检验；均以P＜0.05为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 两组患者胃肠激素、胃液pH值及血清IL-2水平对比

治疗前,两组患者胃肠激素、胃液pH值及血清IL-2水平均无明显差异(P均＞0.05),具有可比性。治疗3、7 d时,两组患者GAS、MTL均明显下降,且观察组明显低于对照组(P均＜0.05)；VIP、胃液pH值及血清IL-2水平均明显升高,且观察组明显高于对照组(P均＜0.05),详见表1。

表1 两组重型颅脑损伤并发SU患者胃肠激素、胃液pH值及血清IL-2水平对比Table 1 Comparison of gastrointestinal hormone，gastric fluid pH and IL-2 levels of patients with severe craniocerebral injury complicated with SU between the two groups

表1 两组重型颅脑损伤并发SU患者胃肠激素、胃液pH值及血清IL-2水平对比Table 1 Comparison of gastrointestinal hormone，gastric fluid pH and IL-2 levels of patients with severe craniocerebral injury complicated with SU between the two groups

注:SU为应激性溃疡,GAS为胃泌素,MTL为胃动素,VIP为血管活性肠肽,pH为酸碱度,IL-2为白细胞介素-2；观察组患者采用兰索拉唑联合铝镁加治疗,对照组患者单纯采用铝镁加治疗Note:SU－stress ulcer,GAS－gastrin,MTL－motilin,VIP－vasoactive intestinal peptide,pH－potential of hydrogen,IL-2－interleukin-2；Patients in study group were treated with Lansoprazole plus Almagate,while patients in control group were treated with Almagate only

GAS(ng/L)MTL(ng/L)VIP(pg/ml)胃液pH值Gastric fluid pH血清IL-2(pg/ml)IL-2(pg/ml)组别Group例数Number of cases治疗前Before treatment治疗3 d Day 3 of treatment治疗7 d Day 7 of treatment治疗前Before treatment治疗3 d Day 3 of treatment治疗7 d Day 7 of treatment治疗前Before treatment治疗3 d Day 3 of treatment治疗7 d Day 7 of treatment治疗前Before treatment治疗3 d Day 3 of treatment治疗7 d Day 7 of treatment治疗前Before treatment治疗3 d Day 3 of treatment治疗7 d Day 7 of treatment观察组Study group 32 249.68±18.69 206.56±15.63 161.35±11.89 334.65±31.54 247.57±30.84 241.56±29.89 57.64±7.83 74.66±8.35 82.68±5.65 2.34±0.28 2.98±0.61 3.65±1.48 43.84±8.21 69.34±6.87 73.65±8.34对照组Control group 65.74±8.25 t值t value 0.075 3.767 12.980 0.026 5.170 8.506 0.120 2.236 7.827 0.808 2.484 2.124 0.985 11.050 3.926 36 249.34±18.47 221.65±17.21 201.68±13.54 334.85±31.41 285.65±29.84 301.65±28.34 57.41±7.91 70.24±7.89 70.65±6.87 2.29±0.23 2.67±0.41 3.01±0.98 45.64±6.85 53.84±4.21 P值P value 0.940＜0.001＜0.001 0.979＜0.001＜0.001 0.904 0.028＜0.001 0.422 0.015 0.037 0.328＜0.001＜0.001

3.2 两组患者临床疗效对比

观察组患者中显效18例、有效12例、无效2例,总有效率为93.75%,明显优于对照组患者的显效14例、有效13例、无效9例,总有效率75.00%(Z＝－2.085,P＝0.037)。

3.3 两组患者不良反应发生情况对比

治疗过程中,两组患者均无不良反应发生。

4 讨论

SU又称库欣溃疡,是重型颅脑损伤患者常见的并发症之一,其发生发展与颅脑损伤部位、严重程度等密切相关［6］。流行病学研究资料显示,重型颅脑损伤患者SU的发生率高达91%［7］,继发出血率达16%～47%,出血后病死率达30%～50%。部分研究学者认为,重型颅脑损伤患者内脏血液灌注不足,交感神经兴奋性增加,大量儿茶酚胺释放入血,反馈性引起下丘脑-垂体-肾上腺轴释放大量糖皮质激素,导致胃蠕动功能减弱,胃酸延迟排出,胃黏膜保护屏障被破坏是SU发生发展的主要病理机制［8］。另有研究显示,重型颅脑损伤患者易发生缺血再灌注损伤,血流恢复后一氧化氮合酶表达增加所致的胃黏膜上皮损伤也是SU的主要发病机制。

抑制胃酸过度分泌、保护胃黏膜功能是治疗SU的关键。兰索拉唑作为一种新型质子泵抑制剂在SU的治疗中应用广泛。相关研究发现,兰索拉唑能够有效抑制组胺水平升高等多种途径引起的胃酸分泌增加,且浓度越高,抑酸作用越强。铝镁加混悬液作为一种新型碳酸铝镁水化物,具有特殊的大分子网状结构,可附着于胃黏膜表面,形成完整的活性保护膜［9－10］,可逆性吸附胃内胆汁酸和胃蛋白酶,进而促进胃黏膜修复。本研究中采用兰索拉唑联合铝镁加治疗的观察组患者临床疗效明显优于单纯应用铝镁加治疗的对照组,且治疗过程中无明显不良反应发生。可见,兰索拉唑联合铝镁加治疗重型颅脑损伤并发SU,能提高患者临床疗效,且安全性较好。其原因可能与兰索拉唑抑酸作用维持时间更长,两者共同作用抑制胃蛋白酶活性效果更佳等多因素有关。

相关研究显示,MTL的高表达可导致肠蠕动次数减少,延缓胃排空速度,GAS的高表达可导致胃酸及胃蛋白酶分泌增加,而重型颅脑损伤并发SU患者GAS、MTL水平异常增高,故GAS、MTL、VIP等胃肠激素异常分泌可能是导致重型颅脑损伤患者产生胃肠动力障碍而并发SU的根本原因［11－13］。动物实验研究发现,颅脑损伤后脑脊液中VIP含量明显升高,外周血及胃黏膜中VIP含量明显减少,而胃黏膜中VIP水平降低可通过减少NO的释放和增加内皮素的产生而参与胃黏膜的损伤过程。IL-2是由辅助T细胞分泌的一种细胞因子,可促进T细胞增殖分化,其水平高低能代表细胞免疫状态,在抗病毒感染中发挥着重要作用［14］,而重型颅脑损伤患者机体全身炎症反应严重,免疫平衡被打破,T细胞增殖分化受到抑制导致IL-2分泌能力下降以及IL-2反应性降低,进一步加重了机体免疫调节功能的失衡,导致SU的发生。黄耀等［15］的研究显示,胃酸水平与重型颅脑损伤并发SU患者病情严重程度呈显著正相关性,而正常胃液pH值多在3～5范围内波动,重型颅脑损伤并发SU患者胃液pH值显著降低,且当胃液pH值＜3.5时出血风险较高。本研究结果显示,治疗后两组患者GAS、MTL水平均较治疗前显著下降,VIP、胃液pH值及血清IL-2水平均较治疗前显著升高,且观察组患者GAS、MTL水平明显低于对照组,VIP、胃液pH值及血清IL-2水平明显高于对照组。进一步证实了兰索拉唑联合铝镁加抑制胃酸分泌、促进胃肠功能恢复的效果更佳。

综上所述,给予重型颅脑损伤并发SU患者应用兰索拉唑联合铝镁加治疗,可有效改善患者胃肠激素水平,抑制胃酸过度分泌,提高机体IL-2水平,促进胃肠功能恢复,疗效显著,且安全性较高,临床应用价值较高。但本研究样本量较少,药物剂量单一,仍需多中心、大样本、随机双盲的前瞻性研究进一步验证。