润肺解毒汤加减对冠心病心绞痛气滞血瘀证病人血清PAPP-A及VASP的影响

李 妍，李 红，王 艳

冠心病是指由冠状动脉粥样硬化导致冠状动脉狭窄或闭塞，从而引起心肌缺血、缺氧的一类心脏疾病。冠状动脉粥样硬化发展到一定程度影响心肌供氧，即出现心绞痛，主要临床表现为胸闷、胸痛、心慌等[1]。冠心病心绞痛发病率逐年升高，轻者反复发作，重者引发急性心肌梗死或猝死，严重危害病人生命安全[2]。目前，西医治疗冠心病心绞痛以缓解心肌缺血缺氧状态，改善预后转归为主，包括降脂、降压、干预生活方式，预防心肌梗死等[3]。中医学将冠心病心绞痛归于“胸痹”“真心痛”等范畴，其发生与气虚痰瘀弊阻心脉有关，故治疗应针对气滞血瘀[4]。润肺解毒汤为我院自拟汤剂，由黄芪、丹参、红花、桃仁、当归、川芎、赤芍、三七、川楝子、延胡索和炙甘草组成，具有活血益气、化瘀止痛、解毒通脉之功效[5]。妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A)是一种产生于冠状动脉粥样硬化易损斑块中的金属螯合蛋白酶，有研究认为其与冠心病病变程度独立相关[6]。血管扩张刺激磷蛋白(vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP)是一种血小板细胞骨架蛋白，可与Profilin、Vinculin、Zyxin等蛋白结合，调节血小板聚集、T细胞迁移、细胞间黏附、细胞运动及形态改变等[7]。有研究显示，VASP表达水平与血小板活性，血小板聚集程度，血管内皮细胞及脂肪细胞表型变化密切相关[8]，从而影响冠状动脉粥样硬化形成和进展，可作为评价冠心病心绞痛病情变化的重要指标。本研究应用自拟润肺解毒汤加减辅助常规西医治疗冠心病心绞痛(气滞血瘀证)，观察临床疗效及其对血清PAPP-A和VASP表达的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年6月—2019年12月我院收治的120例冠心病心绞痛病人。采用随机数字表法将病人分为对照组和观察组。对照组60例，男41例(68.33%)，女19例(31.67%)；年龄(63.14±3.23)岁；体质指数(22.87±1.56)kg/m2；病程(12.14±3.22)年；心绞痛分级：Ⅰ级16例，Ⅱ级36例，Ⅲ级8例；并发症：糖尿病12例，高血压37例，脑卒中10例。观察组60例，男43例(71.67%)，女17例(28.33%)；年龄(62.92±3.11)岁；体质指数(22.74±1.55)kg/m2；病程(11.89±3.15)年；心绞痛分级：Ⅰ级17例，Ⅱ级34例，Ⅲ级9例；并发症：糖尿病14例，高血压36例，脑卒中9例。两组临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会审批通过，所有病人均自愿参与并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准 西医诊断标准：参照中华医学会制定的《慢性稳定性心绞痛诊断和治疗指南》[9]和加拿大心血管学会(Canadian Cardiovascular Society，CCS)制定的心绞痛严重程度分级标准[10]；中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[11]，辨证为气滞血瘀证，主症为胸闷胸痛、胸肋胀满，次症为心悸气短、唇舌紫暗、神倦乏力、脉涩或弱。

1.2.2 纳入标准 符合西医和中医诊断标准；CCS心绞痛分级Ⅰ～Ⅲ级；年龄40～75岁；静息12导联心电图呈明显的心肌缺血；每周心绞痛发作≥2次，且舌下含服硝酸甘油或休息可缓解。

1.2.3 排除标准 病人入组前6个月内曾发生重度心律失常、急性心肌梗死或其他心脏疾病；应用心脏起搏器；血压≥180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；严重肝肾功能不全；伴有免疫系统、血液系统、内分泌系统或神经系统疾病；恶性肿瘤病人；对本研究治疗药物过敏。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 给予调节血脂、抗血小板、β受体阻滞剂等药物治疗，常用药物包括阿司匹林肠溶片(Bayer S.p.A.生产，规格：每片100 mg，国药准字J20130078)100 mg，每日1次口服；氯吡格雷片(Sanofi Winthrop Industrie生产，规格：每片75 mg，国药准字J20180029)75 mg，每日1次口服；阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司生产，规格：每片20 mg，国药准字J20070060)20 mg，每晚1次口服；琥珀酸美托洛尔缓释片(AstraZeneca AB生产，规格：每片47.5 mg，国药准字J20150044)95 mg，每日1次口服。若病人合并高血压、糖尿病等，给予降压、降糖治疗。若存在心绞痛发作，病人卧床休息，舌下含服硝酸甘油片(北京益民药业有限公司生产，规格：每片0.5 mg，国药准字H11021022)0.5 mg，共治疗1个月。

1.3.2 观察组 在对照组治疗基础上给予润肺解毒汤治疗，组方：黄芪30 g，丹参30 g，红花15 g，桃仁15 g，当归15 g，川芎15 g，赤芍15 g，三七15 g，川楝子15 g，延胡索20 g，炙甘草10 g。根据病人情况化裁，若阳虚加附子10 g；若阴虚加麦冬15 g、百合15 g；若肾虚加山茱萸20 g。将以上饮片加水煎服，每日1剂，分早晚2次口服，共治疗1个月。

1.4 临床疗效评定 参照《中药新药临床研究指导原则》对主症和次症进行积分，其中主症根据严重程度由轻到重依次计0分、2分、4分、6分，次症根据严重程度由轻到重依次计0分、1分、2分、3分，并按公式计算疗效指数：疗效指数=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。根据相关标准评定两组临床疗效，显效：病人主症、次症改善，疗效指数≥70%；有效：病人主症、次症部分改善，疗效指数30%～69%；无效：病人主症、次症无明显改善，疗效指数<30%。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5 观察指标

1.5.1 中医主症积分 参照《中药新药临床研究指导原则》对主症(胸闷、胸痛)进行评定，根据严重程度由轻到重依次计0分、2分、4分、6分，比较治疗前后两组中医主症积分。

1.5.2 血液流变学指标 分别于治疗前后抽取病人空腹外周静脉血5 mL，肝素抗凝，采用全自动血液流变学检测仪(重庆维多大学仪器厂生产，型号：FASCO-3010B)测定血液流变学指标，包括全血高切黏度、全血低切黏度、血小板聚集率和红细胞聚集指数。

1.5.3 心电图 分别于治疗前后对所有病人行心电图检查，病人取仰卧位，静息5～10 min，调整呼吸，平稳心率，暴露双腕、双踝及前胸部，并涂抹0.9%氯化钠溶液，采用常规12导联，测量V1导联P波双向的负向波振幅及宽度乘积(PTF-V1)，记录PTF-V1≤-0.04 mm·s例数。以胸导联ST段抬高≥2 mV或肢体导联ST段抬高≥1 mV或下移≥1 mV为ST段异常，记录ST段异常的病例数量。

1.5.4 血清PAPP-A和VASP表达 分别于治疗前后抽取病人空腹外周静脉血4 mL，以4 000 r/min离心15 min，取上层血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测PAPP-A和VASP表达水平，全自动酶联免疫分析仪购自美国BioTek公司，试剂盒购自美国BioTSZ公司，所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。

1.6 安全性评价 观察并记录两组治疗期间发生的不良反应。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 对照组总有效率为78.33%，观察组为91.67%，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.183，P=0.041)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组治疗前后中医主症积分比较 治疗前，两组胸闷、胸痛评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组胸闷、胸痛评分均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表2。

表2 两组治疗前后中医主症积分比较(±s) 单位：分

2.3 两组治疗前后血液流变学指标比较 治疗前，两组全血高切黏度、全血低切黏度、血小板聚集率和红细胞聚集指数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组全血高切黏度、全血低切黏度、血小板聚集率和红细胞聚集指数均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表3。

表3 两组治疗前后血液流变学指标比较(±s)

2.4 两组心电图结果比较 治疗前，两组PTF-V1≤-0.04 mm·s和ST段异常比例比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组PTF-V1≤-0.04 mm·s和ST段异常比例均降低，且观察组PTF-V1≤-0.04 mm·s和ST段异常比例低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表4。

表4 两组心电图结果比较 单位：例(%)

2.5 两组治疗前后血清PAPP-A和VASP表达水平比较 治疗前，两组血清PAPP-A和VASP表达水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组PAPP-A表达均降低，VASP表达均升高，且观察组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表5。

表5 两组治疗前后血清PAPP-A和VASP表达水平比较(±s)

2.6 两组不良反应发生情况比较 两组治疗期间未发生明显不良反应，病人均无不适主诉，血、尿、便常规及肝、肾功能均无异常。

3 讨 论

中医学将冠心病心绞痛归属于“胸痹”“真心痛”等范畴，有学者认为冠心病心绞痛的病机为本虚标实，气虚为本，痰瘀血瘀为标，从而导致气滞血瘀，故治疗以活血化瘀为主，兼顾补气、祛痰、祛瘀等，从而达到标本兼治的目的[12]。

本研究采用我院自拟方剂润肺解毒汤加减辅助常规西医治疗冠心病心绞痛，两组治疗后中医主症积分、血液流变学指标及心电图指标均改善，且观察组优于对照组，提示在常规西医基础上辅以润肺解毒汤治疗可有效提高病人疗效，改善血流状态和心肌损伤。其中黄芪益气固表，增益心气，通利经脉，利水消肿；丹参、红花、桃仁、三七具有活血化瘀之功效；当归、川芎、赤芍活血化瘀、清热凉血、行气止痛；川楝子、延胡索行气止痛；炙甘草清热解毒，同时调和上述诸药，共奏活血益气、化瘀止痛、解毒通脉之功效[13]。现代药理学研究表明，黄芪具有扩血管作用，有效缓解多种心血管疾病[14]；丹参、当归和赤芍均具有抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集、抗血栓和抗动脉粥样硬化等多种作用，并可改善微循环，扩张冠状动脉血管，增加冠状动脉血流，抗心肌损伤，保护血管内皮细胞等[15]；红花中的有效成分黄花黄色素可增加冠状动脉血流，改善心肌缺血状态，发挥保护心肌的作用[16]；川芎中的主要活性成分川芎嗪通过抑制血小板聚集减轻心肌细胞损伤，同时川芎中所含的阿魏酸可抑制血小板聚集[17]。许颖智等[18]采用黄芪、丹参等中药联合西药治疗冠心病心绞痛，结果显示，临床疗效和中医证候积分改善情况均优于西药单独治疗。陈宾雁等[19]在西药治疗基础上给予益气通冠汤治疗，结果表明，由于川芎、桃仁、红花等具有抗凝、抗血小板、扩血管等作用，观察组治疗后PTF-V1≤-0.04 mm·s比例低于对照组，血液流变学各指标显著改善，提示中西药联合治疗冠心病心绞痛临床疗效较好。

冠心病心绞痛病变程度与冠状动脉粥样硬化斑块稳定性密切相关。PAPP-A是一种产生于冠状动脉粥样硬化易损斑块且与胰岛素样生长因子Ⅰ(insulin-like growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ)相关的金属螯合蛋白酶，促进冠状动脉粥样硬化易损斑块的形成，降低斑块稳定性[20]。多项研究表明，急性冠脉综合征及冠心病病人血清PAPP-A表达高于健康人群，且其表达水平可独立预测斑块破裂风险[21-22]。VASP是一种肌动蛋白结合蛋白(actin binding protein，ABP)，具有调节细胞黏附、迁移、变形及增殖功能，其在前列环素E1(prostaglandin，PGE1)受体激活下游信号通路产生的，而血小板膜表面的嘌呤二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受体激活后可抑制VASP磷酸化，导致活化的血小板增多，从而引起血小板聚集[23]。马萍等[24]研究表明，冠心病病人血清VASP表达水平低于健康人群，应用氯吡格雷治疗后可有效提高病人VASP表达水平，抑制血小板聚集。

本研究结果显示，两组治疗后PAPP-A表达均降低，VASP表达均升高，且观察组优于对照组，提示在常规西医治疗基础上辅以润肺解毒汤加减可有效改善动脉粥样硬化病情，稳定斑块，抑制血小板聚集，从而提高治疗冠心病心绞痛疗效。多项研究表明，润肺解毒汤中的多味中药均具有稳定动脉粥样硬化斑块、抑制血小板聚集的作用，其主药黄芪的活性成分为黄芪总皂苷，诱导血管平滑肌细胞产生一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)，刺激一氧化氮(NO)生成并降低内皮素(endothelin，ET)表达，从而保护血管内皮功能[25-26]，促进内皮细胞修复，减少不稳定斑块形成和血小板黏附聚集。丹参的主要有效成分为丹参素，可减少氧自由基产生，减轻毛细血管损伤，增加毛细血管张力，从而延缓动脉粥样硬化进展；川芎的有效成分川芎嗪可减少ET分泌，并提高NO表达，从而改善微循环，抑制血小板聚集。

综上所述，润肺解毒汤加减辅助常规西医治疗冠心病心绞痛，可有效提高病人临床疗效，改善胸痛、胸闷主症及血液流变学、心电图指标，降低血清PAPP-A水平，升高VASP表达水平。