补肾中药和克罗米芬治疗排卵障碍性不孕的Meta分析∗

车 玲，李淑萍

1南京中医药大学,江苏 南京 210000；2南京中医药大学附属常州市中医医院

排卵障碍性不孕是临床上以卵泡停止发育或发育不良，不能正常排出，失去受精能力为表现的一类综合征［1-2］。据不完全统计，约超过四分之一不孕的育龄期妇女是由于排卵障碍导致［3］。克罗米芬是临床中最常见的促排卵药之一，服用该药可出现高排卵率，但同时具有低妊娠率的弊端［4］。在我国传统医学中，排卵障碍性不孕的病因病机主要以肾虚为本，故从肾论治是基本治则。本文旨在检索应用补肾中药与口服克罗米芬治疗排卵障碍性不孕的国内外文献，用系统评价的研究方法比较两种方式，为临床治疗排卵障碍性不孕提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 资料来源利用计算机检索中国知网数据库、重庆维普中文科技期刊数据库、万方数据库、Pubmed、Embase、Cochrane Library、SinoMed数据库，时间为建库至2019年9月1日。共检索文献422篇，其中中文文献418篇、英文文献4篇。

1.2 检索策略中文检索词包括：“排卵障碍”“不孕”“补肾”“中药”“中医”“中医药”“对照”。英 文 检 索 词 有：“anovulatory”“anovulation”“infertility”“ovulation failure”“anovulatory infertility”“tonifying kidney”“kidney tonifying”“bushen”“Chinese medicine”“traditional Chinese medicine”“TCM”“RCT”“randomized-controlled clinical trials”。根据不同数据库的特征进行主题检索及自由词检索。

1.3 纳入标准纳入：1）研究类型为国内外公开发表的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；2）研究对象为排卵障碍性不孕患者；3）干预措施为治疗组必须使用补肾中药，对照组必须使用克罗米芬治疗；4）结局指标至少包括优良率、排卵率、妊娠率、黄体生成素（lu‐teinizing hormone，LH）及雌激素（estro-gen，E2）中的一项，且结局标准公认明确。

1.4 排除标准排除：1）重复文献、非RCT文献、动物文献、无全文文献；2）疗效评价不明确的文献；3）统计方法不当或无法进行统计学分析的文献；4）研究对象非排卵障碍性不孕患者。

1.5 质量评价文献资料检索有两位评价者严格按照纳入和排除标准进行筛选纳入分析，对于有分歧的文献研究由第三位评价者确定是否纳入，将所有纳入研究的测量指标数据提取后，填入《纳入研究资料提取表》中；再根据Cochrane协作网中的“偏倚风险评估工具”评价纳入文献质量，主要条目包括：1）随机方法的应用；2）分配、隐藏的实施；3）盲法的实施；4）结果数据的完整性；5）选择性报告；6）其他偏倚。根据以上各个条目对纳入文献的具体情况进行风险评估。

1.6 发表偏倚分析根据Meta分析后的结果，对27篇纳入文献取效应量的OR值为横坐标，SE［log（OR）］为纵坐标，绘制倒漏斗图（funnel plot），并判断是否存在发表偏倚。

1.7 统计学方法运用系统评价软件RevMan 5.3（Cochrane协作网所提供）进行Meta分析。纳入研究的异质性以Q检验和I2值来评估：当异质性不显著时（P＞0.1，I2≤50%），采用固定效应模型；当异质性显著时（P≤0.1，I2＞50%），则采用随机效应模型。运用优势比（OR）值及均数差（MD）值分别评估二分类和连续性变量效应量，并均用其95%的可信区间表示（95%CI）。

2 结果

2.1 质量评价纳入的文献都是随机对照试验，共27篇［5-31］，其中5篇［5-9］未描述具体的随机方式，1篇［10］描述采取了双盲，27篇［5-31］均未描述是否采用分配隐藏，所有文献［5-31］均为说明有无选择性报道观察结果，所有文献［5-31］均不清楚是否存在其他偏倚。所有文献［5-31］均提到患者年龄等资料基线具有可比性。根据“偏倚风险评估工具”，评估结果见图1。

图1 纳入文献方法学质量评价结果

2.2 文献信息共检索相关文献422篇，除去非随机对照研究274篇，剩余148篇，根据纳入、排除标准进行筛选后最终纳入27篇［5-31］符合此次标准的文献，共报告病例2466例，其中治疗组1286例、对照组1180例，文献来源及研究地点均为中国。纳入研究的基本特征见表1。

2.3 研究结果

2.3.1 优良率17项研究［5-6，8-22］对治疗优良率进行了评价，共纳入1615例患者，其中补肾中药组816例，克罗米芬组799例。异质性分析结果显示各研究间异质性不明显（χ2=26.70，I2=40%，P＜0.000 01），故选用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，补肾中药治疗排卵障碍性不孕的有效率合并效应量OR=2.47，95%CI［1.88，3.26］，可信区间上限大于1，Z=6.43，结果有统计学意义（P＜0.00001），提示补肾中药在治疗排卵障碍性不孕的优良率方面优于克罗米芬。见图2。

2.3.2 排卵率12项研究［6-7，10，14-18，23-26］对两种方法治疗排卵障碍性不孕的排卵率进行了评分。共纳入患者1181例，其中补肾中药组619例，克罗米芬组562例。各研究组间无异质性（χ2=6.27，I2=0%，P=0.76），故选用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，补肾中药治疗排卵障碍性不孕的排卵率合并效应量OR=0.96，95%CI［0.74，1.25］，可信区间上限大于1，Z=0.31，结果差异无统计学意义（P=0.76），提示补肾中药在治疗排卵障碍性不孕的优良率方面与口服克罗米芬无明显差别。见图3。

图3 纳入文献排卵率的森林图

2.3.3 妊 娠 率16项 研 究［6-7，10，15-17，19-20，23-30］对 两种方法治疗排卵障碍性不孕的妊娠率进行了评分。共纳入患者1554例，其中补肾中药组823例，克罗米芬组731例。各研究组间差异不明显（χ2=27.24，I2=45%，P＜0.000 01），故选用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，补肾中药治疗排卵障碍性不孕的妊娠率合并效应量OR=0.43，95%CI［0.34，0.53］，可信区间上限小于1，Z=7.89，结果有统计学意义（P＜0.000 01），提示补肾中药治疗排卵障碍性不孕在妊娠率方面优于口服克罗米芬。见图4。

图4 纳入文献妊娠率的森林图

2.3.4 黄体生成素17项研究［5，7，9-10，16-18，20-22，24-26，28-31］对两种方法治疗排卵障碍性不孕的LH进行了记录。共纳入患者1614例，其中补肾中药组810例，克罗米芬组804例。各研究组间统计学有显著异质性（χ2=1321.58，I2=99%，P=0.002），故选用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，补肾中药治疗排卵障碍性不孕的LH含量合并效应量MD=3.08，95%CI［1.13，5.02］，可信区间上限大于1，Z=3.10，结果有统计学意义（P=0.002），提示补肾中药在治疗排卵障碍性不孕时LH含量方面优于口服克罗米芬。见图5。

图5 纳入文献LH的森林图

2.3.5 雌 激 素17项 研 究［5，7，9-10，16-18，20-22，24-26，28-31］对E2进行了评价，共纳入1614例患者，其中补肾中药组有810例，克罗米芬组804例。异质性分析结果显示各研究间有明显异质性（χ2=775.72，I2=98%，P＜0.000 01），故选用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，补肾中药治疗排卵障碍性不孕中E2合并效应量MD=-20.88，95%CI［-29.30，-12.47］，可信区间上限小于-1，Z=4.86，结果有统计学意义（P＜0.000 01），提示补肾中药治疗排卵障碍性不孕中E2含量方面优于克罗米芬。见图6。

图6 纳入文献E2的森林图

2.3.6 发表偏倚分析 通过对17项［5-6，8-22］文献研究补肾中药治疗排卵障碍性不孕的优良率进行倒漏斗图分析，结果显示：倒漏斗图不完全对称，提示可能存在发表偏倚。见图7。

图7 纳入文献发表偏倚倒漏斗图

2.4 安全性分析本文纳入的27篇［5-31］文献均提及不良事件的发生，因此对药物的安全性无法进行详细的分析。

3 讨论

中医学将排卵障碍性不孕归属于“不孕”“崩漏”“闭经”等范畴，中医理论认为，导致不孕的主要原因是肾虚，肾藏精，主生殖发育，肾精是人先天之本，是人体物质的基础，肾精的盛衰直接关系人的生长发育及生殖。精是构成人体的基本物质，也是人体各种生理功能运动的物质基础。精包括先天之精和后天之精。先天之精禀受于父母，后天之精来源于饮食，由脾胃化生。两者贮藏于肾，称为“肾精”。肾精是人体生长发育和生殖功能的物质基础，影响人体各个脏腑。肾的精气盛衰，关系到人的生长发育和生殖能力，故肾气盛、肾精足则月经周期规律，卵子的生长发育正常，妊娠几率大大增加，故临床中十分重视运用补肾中药治疗排卵障碍性不孕患者［32-33］。

本研究对补肾中药和克罗米芬治疗排卵障碍性不孕的临床研究进行了Meta分析，分析结果表明：1）补肾中药治疗排卵障碍性不孕与口服克罗米芬相比，在临床优良率、妊娠率、LH及E2等方面，均优于克罗米芬治疗，而在排卵率方面，两者无明显差异。2）“倒漏斗”图形左右对称性稍差，表明被纳入的研究存在一定的发表偏倚。

本文所纳入的27篇研究文献中只有1篇是多中心随机，3篇为随机数字表法随机，4篇未提及随机方法，19篇随机方法描述过于简单，关于盲法实施，只有1篇记录为双盲，其余均未对是否进行盲法进行描述，均未描述分配隐藏的情况，且干预时间不完全统一，存在一定的发表偏倚；所有被纳入文献均未给出研究样本量的计算方法；纳入标准及评价标准不统一，临床优良率的评判标准不能完全统一。

Meta分析结果显示，补肾中药治疗排卵障碍性不孕患者具有良好的疗效，能够改善患者体内LH、E2含量水平，还可增加患者妊娠率，在促排卵方面亦不亚有于西药的促排卵率。表明补肾中药在排卵障碍性不孕的治疗方面有独特的优势，可以最大限度地提高患者的妊娠率。但在临床研究设计中仍需注意：1）在进行临床试验研究时应开展大样本、多中心、高质量的随机对照研究，进一步提高临床研究的可靠性与科学性；2）文章报道中应详细记录随机方法、盲法的实施和方案隐藏设计方法等，以提高试验设计的可信性；3）选取临床结局指标时，尽量选用国际或业内公认的指标；4）对于临床试验的报告，应遵从CONSORT标准或中国中医药CONSORT标准，提高研究的治疗方法及结果可信度。鉴于肯定的临床疗效，今后补肾中药的临床应用会更加广泛，大量高质量的临床试验研究亦将为补肾中药的临床应用提供更加可靠、有效的证据支持。