先天性耐药结核病一例并文献复习

岳英 黄婷婷 任斐 马进宝 漆沄

耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)是目前引起全世界范围内的严重的公共卫生问题，先天性结核病亦是一种罕见、诊断困难的严重结核病，因而先天性耐药结核病的发生率更低。由于临床表现不具有特异性，临床上先天性结核病常与新生儿常见疾病重叠，极易被误诊误治。现如今全世界范围内关于这个年龄组的循证医学数据缺乏，新生儿年龄组MDR-TB的指南、共识数据更加有限，这也使得先天性耐药结核病的二线抗结核药物的选择成为目前临床医师棘手的问题。本文对1例从患儿的诊断、临床特点、治疗思路以及母亲的临床资料进行了详细阐述，且结合文献复习了先天性结核病的临床特点、治疗过程，旨在为该类疾病的诊断以及治疗方面积累经验，以改善患者预后。

临床资料

患儿，女，试管婴儿，50 d，因“发热1个月于2020年10月31日”入住西安市胸科医院妇儿结核科。1个月前患儿无明显诱因出现发热，测体温38.6 ℃，伴有阵发性咳嗽、喘鸣，偶出现干呕。无吐奶，无腹泻、便秘，无抽搐，无皮疹，无四肢痉挛强直。于当地医院行胸部CT检查，提示“双肺弥漫分布粟粒结节状密度增高影”，拟诊为“新生儿感染性败血症”，给予“利奈唑胺 30 mg 2次/d；伏立康唑 12 mg 2次/d；亚胺培南100 mg 3次/d”静脉滴注，抗感染联合抗真菌治疗2周后好转出院。出院后于第2天再次出现发热，咳嗽、喘鸣频次较之前增多。当地医院进一步行真菌、普通菌、病毒、自身抗体以及免疫因素等检查，未发现异常；复查胸部CT，显示病灶粟粒状阴影无明显吸收(图1)，行头颅MRI，报告未出。继而于我院行胃液抗酸杆菌染色、结核分枝杆菌核酸检测(TB-PCR)、结核分枝杆菌GeneXpert MTB/RIF检查，结果均为阳性，诊断为结核病，入住我科。患儿系1胎，足月顺产，无产道挤压、缺氧、误吸及外伤史，出生后即接种卡介苗及乙肝疫苗，母乳喂养。

图1 2020年9月30日，患儿行胸部CT平扫(肺窗)，显示双肺可见弥漫性、大小不等的粟粒状的结节状密度增高影，边缘尚清晰，双侧肺门影增大，双侧胸腔未见积液(此图显示双肺中叶的局部位置) 图2 2020年9月30日，患儿行头颅MRI检查，双侧大脑半球、脑干、小脑可见低密度异常信号影，脑室系统对称，未见扩大 图3 2021年3月30日，患儿行胸部CT平扫(肺窗)，双肺可见弥漫性、片状融合的结节状密度增高影，边缘欠清晰，双侧肺门影增大(二线抗结核治疗2个月末，肺部粟粒状结节渗出阴影病灶较入院时明显减少，双侧肺门肿大未见明显变化) 图4 2021年3月31日，患儿复查头颅MRI，双侧大脑半球、脑干、小脑未见异常信号密度影，脑室系统对称，未见扩大(脑膜病灶较入院时明显吸收) 图5 2021年9月14日，患儿行胸部CT平扫(肺窗)，双肺可见结节状密度增高影，双侧肺门影稍增大(二线抗结核治疗9个月末，肺部粟粒状渗出影明显吸收，双侧肺门缩小)

入院查体：体温为37.1 ℃，脉搏为136次/min，呼吸频率为23次/min，体质量3 kg，血氧饱和度95%(未吸氧静息状态下)。精神、食奶欠佳，全身皮肤黏膜苍白，无皮疹及出血点，全身浅表淋巴结未触及肿大；听诊双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，无胸膜摩擦音，心脏未闻及杂音及异常心音。腹部柔软，肝脾肋下2 cm，移动性浊音阴性。生理反射正常，病理反射未引出。

入院一般检查：血气分析(未吸氧状态下)：pH值为7.46，二氧化碳分压26.7 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，氧分压92 mm Hg，氧饱和度100%。血常规检查显示：白细胞计数为16.13×109/L[参考值 (4～10)×109/L]，中性粒细胞计数为6.88×109/L[参考值 (1.8～6.3)×109/L]，淋巴细胞计数为6.99×109/L[参考值 (1.1～3.2)×109/L]，红细胞计数为2.82×1012/L[参考值 (3.8～5.1)×1012/L]，血小板计数为551×109/L[参考值 (125～350)×109/L]；尿常规、便常规、肝肾功能、电解质、心肌酶均正常；血液T淋巴细胞、B淋巴细胞以及自然杀伤(NK)细胞均正常。腹部超声：肝门淋巴结未见异常，肝、胆、胰、脾、双肾、膀胱，双侧输尿管未探及明显异常。气管镜检查：会厌稍肿胀，气管隆突锐利，可见大量稀薄分泌物溢出，左上叶分支存在，灌洗后可见稀薄分泌物溢出，左下叶少许分泌物溢出，右侧支气管气管通畅，可见少量白色分泌物。行腰椎穿刺(2020年10月14日)，脑脊液常规：蛋白定性阳性(+)，细胞总数94×106/L，白细胞总数14×106/L；脑脊液生化：蛋白为613.3 mg/L(参考值80～450 mg/L)，氯化物为113.3 mmol/L(参考值120～130 mmol/L)，葡萄糖为3.4 mmol/L(参考值2.50～4.40 mmol/L)，腺苷脱氨酶(ADA)为3 U/L(参考值0～8 U/L)。头颅MRI显示(2020年9月30日外院报告)：双侧大脑半球、脑干、小脑可见低密度异常信号影，脑室系统对称，未见扩大(图2)。结核菌素皮肤试验(PPD试验)、结核抗体检测和γ-干扰素释放试验(IGRA)均为阴性。再次复查胃液抗酸杆菌染色、GeneXpert MTB/RIF以及TB-PCR，均为阳性。

诊断上排他检查：(1)出生后接触患儿的家人均进行结核病相关排查，未发现异常，被家人感染的可能性排除；(2)出生后接种卡介苗，但并无接种部位及同侧腋下淋巴结的异常表现，卡介苗引起的播散性卡介苗病可能性小；(3)产程过程中无误吸以及挤压伤史，排除产道吸入感染。由此考虑先天性结核病(亚急性血行播散性肺结核、结核性脑膜脑炎)[1]。参照文献[2]进行给药治疗，强化期方案予“异烟肼注射液0.03 g，1次/d，静脉滴注；利福平注射液0.04 g，1次/d，静脉滴注；吡嗪酰胺片0.12 g，1次/d,口服”和“葡醛内酯片 50 mg，3次/d，口服”抗结核、保肝治疗。治疗2周后患儿咳嗽频次减少，喘鸣较前减轻，体温降至正常。复查胸部CT纵隔窗以及肺窗，显示结节病灶较2周前稍有吸收，肺门及纵隔淋巴结无明显变化。复查胃液3次抗酸杆菌染色均为阴性，综合分析提示治疗有效。但3周后胃液分枝杆菌培养阳性，菌种鉴定为结核分枝杆菌复合群，药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果提示：异烟肼(H)1.6 μg/ml，耐药；利福平(R)4 μg/ml，中敏；利福喷丁(Rft)2 μg/ml，耐药；莫西沙星(Mfx)<0.5 μg/ml，敏感；左氧沙星(Lfx)<2 μg/ml，敏感；对氨基水杨酸钠(PAS)<2 μg/ml，敏感；阿米卡星(Am)<1 μg/ml，敏感；克拉霉素(Clr)<4 μg/ml，敏感；卷曲霉素(Cm)<2.5 μg/ml，敏感；利福布汀(Rfb)<0.75 μg/ml，敏感；丙硫异烟胺(Pto)<10 μg/ml，敏感；帕司烟肼(Pa)2 μg/ml，耐药；氯法齐明(Cfz)<2 μg/ml，敏感；卡那霉素(Km)<2.5 μg/ml，敏感。诊断为MDR-TB，但与患儿临床指标好转相矛盾。组织科室以及全院会诊讨论,认为治疗有效，建议继续原方案治疗，动态观察病情变化。

坚持H-R-Z抗结核治疗1个月时，患儿再次出现午后发热，最高可达38.7 ℃，多于晚8时至10时，持续2 h，物理降温后可降至正常，且阵发性咳嗽、气喘频次较前2周再次增多。复查血常规显示：白细胞计数为29.14×109/L，中性粒细胞计数为14.40×109/L，淋巴细胞计数为11.77×109/L，血红蛋白为89 g/L。胸部CT提示左肺下叶较1个月前实变部分增大。考虑是否合并支气管肺部感染，加用“亚胺培南西司他汀80 mg，3次/d，静脉滴注”抗感染治疗5 d,症状仍无改善。再次详细分析之前治疗方案过程，组织耐药专家组讨论，认为一线抗结核治疗方案失败，建议调整方案治疗。告知患儿家属病情、二线抗结核药物的不良反应，并签署知情同意书。参考各相关指南和共识[3-7]，认为贝达喹啉不建议5岁以下儿童使用；氟喹诺酮类药物在18岁以下禁用；氨基糖苷类注射剂存在听力损伤风险且患儿不易监测。最终暂拟定方案为：利奈唑胺(0.06 g，口服，2次/d)-氯法齐明胶囊(30 mg，1次/d，口服)-环丝氨酸胶囊(60 mg，口服，2次/d)-吡嗪酰胺片(125 mg，1次/d，口服)-丙硫异烟胺片(30 mg，3次/d，口服)联合葡醛内脂片(50 mg，3次/d，口服)。2周后体温降至正常，至2个月末症状未再反复，且咳嗽频次明显减少，气喘减轻。精神好转，食奶量增加，体质量较1个月前增重2 kg，身长增加3 cm。复查血常规，白细胞较前降低，血红蛋白较前升高；复查胸部CT显示双肺弥漫性结节病灶较前明显减少，肺门以及纵隔淋巴结较前缩小(图3)；复查3次胃液抗酸杆菌染色均阴性，分析治疗有效；复查腰椎穿刺(2021年4月1日)：脑脊液蛋白为324.3 mg/L，氯化物为123.3 mmol/L，葡萄糖为3.4 mmol/L，ADA为3 U/L。头颅MRI显示(2021年3月31日)：双侧大脑半球、脑干、小脑未见异常信号影，脑室系统对称，未见扩大(图4)。门诊随访，分别于二线抗结核治疗第1、2、6、9个月末复查胃液抗酸杆菌染色，以及于治疗第2、6、9个月末复查分枝杆菌培养，结果均为阴性；9个月末复查胸部CT显示粟粒状阴影明显吸收(图5)。治疗期间定期复查血常规、肝肾功能、电解质、心肌酶谱、血红细胞沉降率、C-反应蛋白(CRP)以及超敏CRP，均在正常范围。

母亲临床资料

婚后5年未避孕未孕。助孕前行子宫输卵管造影显示：双侧输卵管远端扩张，未见造影剂弥散于腹腔。行PPD试验显示：硬结平均直径10 mm(中度阳性)；血液结核抗体检查阴性；胸部正位片X线检查：心、肺、膈未见明显异常。综合考虑因输卵管因素导致不孕，遂选择辅助生殖。移植成功后2周内检查血人绒毛膜促性腺激素(HCG)水平以确定妊娠。因此次新生儿发现结核病，进一步行产后恶露的抗酸杆菌染色、GeneXpert MTB/RIF以及结核分枝杆菌培养均为阳性。药敏试验以及菌种鉴定结果为结核分枝杆菌复合群，提示耐多药，与患儿同种同源，给予6Lfx-Lzd-Cs-Z-Am/12Lfx-Lzd-Cs-Z二线抗结核耐药方案治疗。目前治疗第11个月，定期复查，未诉明显药物不良反应。

文献复习

通过查阅中国知网、万方数据库、中华期刊全文数据库及PubMed数据库，以“先天性结核病”为中文关键词，以“Congenital tuberculosis”为英文关键词进行文献搜索。检索到国内外相关文献24篇。本文主要选取母亲行体外受精-胚胎移植技术(IVF-ET)后，新生儿发现先天性结核病的11篇文献(表1)进行综合复习。文献报道加上本例共18例患儿[8-18]，其中2对双胞胎。

表1 相关文献中患儿的临床资料

共描述了16位母亲孕前临床资料，其中母亲有结核病病史或结核病密切接触史的共12例，无结核病病史或结核病密切接触史的4例；母亲在助孕前行结核感染筛查的5例，未进行筛查的11例。18例患儿的临床主要表现为：咳嗽12例，呼吸困难11例，发热10例，肝脾肿大5例，黄疸3例，呼吸暂停和腹泻各2例，耳部化脓1例。患儿胸部CT扫描显示17例(94.4%)表现为弥漫分布的粟粒状结节影，纵隔、肺门淋巴结肿大，双侧少量胸腔积液，1例(5.6%)胸部影像学表现无明显异常，表现为耳部化脓性感染。

16例(88.9%)患儿前期按“新生儿肺炎、脓毒血症、发热待查、肝脾肿大”抗感染治疗无效后才进行结核病的相关检查，发病到诊断时间间隔为3～44 d。2例母亲发现结核病，排查后发现新生儿为先天性结核病。15例药物敏感的患儿按标准一线方案H-R-Z-E抗结核治疗。其中2例结合本例共3例为先天性耐药结核病，1例胃液药敏试验结果显示“R”耐药，二线抗结核治疗方案为6Z-Lfx-Eto-Cs-Lzd-Am/9Z-Lfx-Eto-Cs-Lzd，1例胃液药敏试验提示“H”耐药，方案为12R-Am-Lzd-Mfx；本例药敏试验提示“H、Rft”耐药，二线抗结核方案为6Lzd-Cfz-Cs-Z-Pto/12Cfz-Cs-Z-Pto。13例患儿预后良好；4例因发现结核病时即病情危重，死亡；本例患儿仍在随访中，目前总共用药1年。

讨 论

本例患儿母亲孕期并无感染病史，患儿足月顺产，无产道挤压、缺氧、误吸以及外伤史，细菌感染源头不明确。起始诊断“新生儿感染性败血症”，在抗感染、抗真菌治疗后效果不佳时，才考虑到先天性结核病。因此，临床医师应在患儿入院时详细询问患儿母亲的个人史、现病史，以及整个孕期是否存在异常，把先天性结核病作为鉴别诊断，抗感染治疗同时积极排查本疾病。另外，前期药敏试验结果回报“MDR-TB”，但因对“新生儿先天性耐药结核病”的诊治经验不足，一线抗结核治疗方案并未调整，以致后期患儿病情出现反复。

女性生殖系统结核的病程缓慢，临床症状隐匿，目前综合医院结核感染筛查的辅助手段简单，检测的敏感度、特异度均不高，临床确诊率较低[19-20]。Zhang等[21]和Sun等[22]建议发展中国家原发性不孕的妇女，应行助孕前结核感染筛查。本研究中，患儿母亲中有结核病病史和结核病密切接触史者共12例，但助孕前进行结核感染筛查者仅5例，进而出现产后结核播散。笔者建议，既往存在结核病病史、肺结核阳性密切接触史的原发性不孕患者，若子宫输卵管造影提示双侧输卵管积液或梗阻病变，若需要进行IVF-ET助孕或助孕中反复种植失败或种植成功后反复流产的，应行PPD试验、结核抗体检测、IGRA联合筛查，若发现异常，可选择妇科标本(白带、经血、子宫内膜诊刮组织、恶露分泌物，以及腹腔镜下活检组织、冲洗液)寻找结核活动证据。辛亚兰等[23]报道的248例盆腔结核性不孕症患者通过宫腔镜联合腹腔镜提高结核病的诊断阳性率，为本研究提供了有利证据。目前对于确诊的生殖系统结核应规范进行抗结核治疗后再行助孕；但对于结核分枝杆菌潜伏感染者，是否需要给予预防性抗结核治疗后再行IVF-ET助孕，值得进一步研究探讨。

Sun等[22]报道新生儿感染结核分枝杆菌，多数因母亲妊娠期结核分枝杆菌经胎盘和脐带垂直传播，或胎儿在母体或分娩过程中吸入或者吞入结核分枝杆菌引起。在排他诊断中，18例患儿排除了因密切接触者传播、卡介菌播散以及羊水误吸感染，且本例患儿以及母亲菌种鉴定同种同源，符合先天性结核病的诊断标准。本研究中16例患儿前期抗感染治疗无效后才诊断先天性结核病，从发病到诊断时间间隔为3～44 d，误诊率达88.9%，这与Sun等[22]和徐忠等[24]的研究结果一致。先天性结核病临床表现缺乏特异性，非专科医院辅助检查方法单一，且敏感度以及特异度均不高，而致使误诊率增加。所以，综合医院的临床医师在考虑到本病时可建议到专科医院就诊。Li等[25]研究显示，先天性结核病的临床表现主要为发热、咳嗽、呼吸困难、腹痛、腹泻、黄疸、肝脾肿大等，少见的还有耳部化脓，超声检查多有肝门淋巴结钙化，提示结核全身播散，病情危重。胸部CT表现为弥漫分布的粟粒状结节影、斑片影合并钙化、纵隔及肺门淋巴结肿大、胸腔积液等，与Du等[26]研究结果一致。

药物敏感的先天性结核病也需遵循早期、联合、适量、规则、全程的治疗原则，推荐采用“H-R”联合抗结核治疗，重症患儿可加用“Z”或者“E”加强抗结核治疗[27]。近年来，因MDR-TB和广泛耐药结核病的出现，耐药结核病治疗失败和死亡率较以往有所升高。目前新生儿耐药结核病治疗的相关文献资料较少，世界卫生组织建议参考较大龄儿童耐药结核病的抗结核治疗方案[28]。疗程包括：巩固期至少包含4种二线抗结核药物，胃液或者痰液的培养结果连续阴转后，继续巩固治疗12～18个月。本研究18例患儿病情均较重，15例按药物敏感方案“H-R-Z-E”抗结核治疗，11例预后良好，4例因从发病到诊断时间间隔较长，入院时病情危重，死亡。本研究共有耐药结核病3例，1例利福平耐药，予“6Z-Lfx-Eto-Cs-Lzd-Am/9Z-Lfx-Eto-Cs-Lzd”二线方案抗结核治疗。1例异烟肼耐药，调整为“12R-Am-Lzd-Mfx”。本研究中患儿起始因培养和药敏试验结果未出，一线抗结核治疗方案虽然症状以及临床指标都有暂时好转。但后期再次出现高热，且咳嗽、气喘频次较前增多，再次分析才考虑耐药结核病。予“6Lzd-Cfz-Cs-Z-Pto/12Cfz-Cs-Z-Pto”二线耐多药方案抗结核治疗，患儿在定期的复查过程中，未出现明显药物不良反应。3例均预后良好。由以上的文献复习加上本例患儿的二线抗结核治疗方案，提示先天性耐药结核病患儿二线抗结核药物治疗相对安全。但因例数较少，仍应严密监测药物不良反应。

综上，有结核病病史、结核病接触史，以及结核病筛查异常欲行IVF-ET的患者，建议前往结核病专科医院行完整的结核感染筛查。行IVF-ET的母亲若产后新生儿出现咳嗽、发热、呼吸困难，胸部CT表现提示结节状粟粒样改变的，应考虑先天性结核病可能，抗感染治疗同时积极排查结核病，及时给予治疗，改善预后。目前关于二线抗结核药物在新生儿应用方面的资料和经验较少，本研究3例耐药患儿经过后期严密监测，未出现药物不良反应，提示患儿选用的抗结核药物相对安全，可供临床医师参考。