基于倾向性评分匹配法评价术后辅助性经导管肝动脉化疗栓塞对大肝癌根治性切除术后复发风险的影响

付煜斌，吴 阳

(郑州大学第一附属医院肝胆胰外科，河南 郑州 450052)

肝癌根治性手术切除是患者获得长期生存的重要方法之一[1-2]，但肝癌根治性切除术后5 a复发转移率高达40%～70%[3]，其中早期复发(术后2 a内复发)占复发肿瘤的70%以上[4-6]，严重影响肝癌患者的预后。有研究[7]证实术后辅助性经导管肝动脉化疗栓塞(postoperative adjuvant transcatheter arterial chemoembolization, PA-TACE)治疗可减少术后肿瘤复发，改善预后。考虑到大肝癌常伴有微卫星灶、微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)及分化程度低从而导致预后更差[8]，本研究旨在探讨PA-TACE治疗对大肝癌术后患者复发风险的影响。为了得出更可靠的结论，进一步采用倾向性评分匹配法(propensity score matching, PSM)分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2015年2月至2019年7月在郑州大学第一附属医院首次行根治性切除术的165例大肝癌患者的临床资料。包括：1)人口统计学资料(性别、年龄)；2)手术前1周内的实验室检查资料[乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(asparate aminotransferase，AST)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、白蛋白(albumin，ALB)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、血浆凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、外周血白细胞(white blood cell，WBC)、血小板(platelet，PLT)]；3)肿瘤特征[肿瘤数量、肿瘤直径(cm)、有无肝硬化、有无MVI、E-S分级]。按是否行PA-TACE治疗分为单纯手术组和PA-TACE组。

165例患者术前Child-Pugh分级均为A级，因此采用白蛋白-胆红素(albumin-bilirubin ,ALBI)分级进一步将患者分为ALBI 1级(ALBI≤-2.60)和ALBI 2级(-2.6

纳入标准：1)肝癌直径>5 cm；2)根治性切除[10]；3)术前Child-Pugh A级，或B级经保肝治疗后转为A级。排除标准：1)大血管侵犯或肝外转移；2)复发肝癌或合并其他恶性肿瘤；3)术前抗肝癌治疗；4)术后2个月内复发；5)复发前除PA-TACE外未行其他抗肿瘤治疗；6)临床和病理资料不完整。

1.2 方法采用PSM以减小单纯手术组和PA-TACE组等2组间相关混杂因素的影响，使2组更具可比性。将2组所有相关的影响因素作为自变量分别纳入并构建Logistic回归模型，并计算每例患者倾向性评分(propensity score，PS)。定义卡钳值为0.05，按PS最邻近匹配以11的比例将单纯手术组患者与PA-TACE组相匹配，结果有41例PA-TACE组患者符合匹配条件并匹配成功，匹配后2组间各因素均具有可比性(表1)，最大程度降低了2组间混杂因素的影响。

对肝癌根治性切除术后2个月内无复发的患者行术后辅助性TACE治疗[11]。采用Seldinger技术，经皮股动脉穿刺，将肝动脉导管插至腹腔动脉及肝固有动脉，对整个残肝行数字减影血管造影，若未发现肿瘤异常染色，经微导管注入化疗药物(奥沙利铂、吡柔比星)，再酌情注入栓塞剂(碘油、载药微球或明胶海绵颗粒)予以栓塞。1个月左后行计算机断层扫描或磁共振成像检查，若无复发灶，则予以或间隔6～8周后予以第2次肝动脉预防性灌注化疗。化疗药物和栓塞剂的用量由肝功能和体表面积决定。

1.3 随访随访开始时间为肿瘤初诊日期，随访结束时间为最后一次随访日期(2021年10月1日)或复发。早期复发定义为：肝癌根治性切除术后2 a内出现的肿瘤复发。复发标准：根据影像学检查资料(超声、增强计算机断层扫描、磁共振成像、超声造影、正电子发射计算机断层显像-计算机断层扫描等)，发现肝内、外新发病灶[6]。

1.4 统计学处理采用SPSS 26.0和R 4.1.0对数据进行统计学分析。采用Logistic回归分析和PSM进行匹配，匹配比例为11，定义卡钳值为0.05。计量资料用表示，比较用t检验进行组间比较；确切概率法用频数表示，比较用χ2检验或Fisher确切概率法。用Kaplan-Meier法绘制无复发生存曲线其差异分析用log rank检验。用COX风险回归模型分析影响早期无复发生存的影响因素。对50例行PA-TACE的患者，采用限制立方样条模型拟合COX风险回归模型，该模型在肿瘤直径的第10、50和90百分位数处选取3个节点，并对性别、年龄、HBsAg、ALBI分级、AFP、手术方式、E-S分级、肿瘤数量、肝硬化、MVI等协变量进行调整。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 经PSM匹配前、后2组患者临床病理特征比较根据纳入和排除标准，共165例患者资料纳入本研究，其中50例接受PA-TACE治疗。PA-TACE组患者PT、INR和肿瘤直径明显高于单纯手术组(t=1.902，P=0.034；t=1.843，P=0.042；t=3.383，P=0.001)。经PSM匹配后，结果2组共41对匹配成功，匹配后2组各变量差异均无统计学意义，具有可比性。见表1。

表1 PSM匹配前、后2组患者临床病理特征比较

续表1 PSM匹配前、后2组患者临床病理特征比较

2.2 PA-TACE对术后复发风险的影响Kaplan-Meier分析显示PA-TACE组比单纯手术组的复发风险低。匹配前，PA-TACE组和单纯手术组的中位无复发生存时间分别为44个月和13个月，12、36和60个月无复发生存率分别为82.0%、58.8%、39.6%和51.3%、20.1%、13.7%(P均<0.001)。匹配后，PA-TACE组和单纯手术组的中位无复发生存时间分别为44个月和11个月，12、36和60个月无复发生存率分别为82.9%、59.2%、43.3%和46.3%、19.5%、13.0%(P均<0.001)。见图1。

PA-TACE组和单纯手术组患者早期无复发生存率(<2 a)，经PSM匹配前，PA-TACE组6个月、12个月和24个月生存率分别为90.0%、82.0%和74.0%，单纯手术组分别为61.7%、51.3%和31.3%(P均<0.001)。PSM匹配后，PA-TACE组和单纯手术组的6、12、24个月生存率分别为92.7%、82.9%、78.0%和53.7%、46.3%、36.6%(P均<0.001)。见图2。

图1 PSM匹配前(左)、后(右)单纯手术组与PA-TACE组无复发生存率比较

图2 PSM匹配前(左)、后(右)单纯手术组与PA-TACE组早期无复发生存率比较

2.3 影响大肝癌患者根治性切除术后早期复发的单因素和多因素分析COX单因素分析结果显示术前PT、ALBI分级、AFP、肿瘤数目、E-S分级、MVI和PA-TACE对大肝癌术后早期复发有明显影响(P=0.034；P<0.001；P=0.011；P=0.009；P=0.009；P<0.001；P<0.001)。然后将单因素COX分析中的显著因素纳入多因素COX风险回归模型中，结果显示ALBI 2级、肿瘤多发、MVI和PA-TACE是大肝癌术后早期复发的独立危险因素(P均<0.001)。见表2。

表2 影响大肝癌患者根治性切除术后早期复发的COX分析结果

2.4 PA-TACE组早期复发风险与肿瘤直径的关系对50例PA-TACE组患者构建限制性立方样条模型，结果显示：肿瘤直径为7.5 cm时，PA-TACE组发生早期复发的相对危险度HR为1.010；当肿瘤直径在5～7.5 cm时，PA-TACE治疗后出现早期复发风险随肿瘤直径变化不明显；当肿瘤直径>7.5 cm后,早期复发风险随肿瘤直径的增加而增加。当肿瘤直径为10 cm时，术后早期复发的相对危险度HR为2.749(95%CI:1.283～5.889)。

3 讨论

目前临床上用于减少肝癌术后复发、延长生存的相关辅助治疗包括PA-TACE、放疗、分子靶向治疗、细胞免疫治疗和中医治疗等，PA-TACE因可消除手术时因挤压而导致的肝内微转移、残余小病灶或游离肿瘤细胞而被广泛推荐使用[12]。但目前PA-TACE对预防肝癌根治性切除术后复发和延长总生存时间的价值仍然存在较大的争议[13]，Hirokawa等[14]对114例肝癌患者资料进行前瞻性分析，发现PA-TACE不能改善肝癌根治术后的无复发生存时间和总生存时间，但Ye等[15]提出MVI阳性的肝癌患者行PA-TACE可提高总生存率并降低复发风险。由此可见，PA-TACE对肝癌患者预后影响受多种因素影响，有必要充分分析相关危险因素并筛选特定人群行PA-TACE治疗以改善预后。

大量研究[7, 16]表明肿瘤直径>5 cm是肝癌根治性切除术后出现复发的高危因素。随着肿瘤的增大，术后出现MVI、微卫星灶的发生率增加，肿瘤分化程度降低[8,17]，预后更差。我国原发性肝癌诊疗规范(2019版)提出针对具有高危复发因素的患者使用PA-TACE治疗可有效减少复发、延长生存[10]；一项随机对照研究证实肿瘤>5 cm患者可从PA-TACE治疗中获益[18]。而Liu等[19]发现肿瘤>5 cm并不能减少肿瘤复发。此外，Wang等[17]通过对255例巨大肝癌(>10 cm)患者的资料分析后发现PA-TACE是一种安全的干预措施，可降低患者早期无复发生存率、无复发生存率和总生存率。

本研究采用PSM平衡PA-TACE组和单纯手术组的混杂变量参数，最大程度降低混杂变量对研究结果的干扰[20]。通过成功匹配的82例患者绘制Kaplan-Meier生存曲线，结果显示PA-TACE使得中位无复发生存时间明显延长，同时降低了术后早期复发风险。因此PA-TACE作为一种针对肝癌血行转移的血管内手术能早期发现并消灭肝内微小转移灶，减少术后癌残留的发生，可有效防止大肝癌术后早期复发。

此外，随着肿瘤直径的增加，术后剩余肝脏体积相对减小，PA-TACE甚至可能会加重肝功能损害，使乙肝病毒DNA再度被激活以及促进血管内皮生长因子的表达从而限制其对复发的预防作用[8, 17]。为明确PA-TACE治疗后早期复发风险随肿瘤大小的变化，本研究对PA-TACE组50例患者根据肿瘤大小进一步行限制性立方样条分析。结果显示大肝癌患者中直径在5～7.5 cm时，其早期复发风险随肿瘤大小变化不明显，当肿瘤直径>7.5 cm时，早期复发风险明显增加，在肿瘤直径为10 cm时，术后发生早期复发的相对危险度HR为2.749(95%CI:1.283～5.889)。

综上所述，PA-TACE可有效预防大肝癌术后复发，对巨大肝癌患者，可根据术后肝功能恢复情况及乙肝病毒DNA定量选择PA-TACE治疗或联合其他辅助治疗以改善预后。