强直性脊柱炎患者合并附着点炎的临床特征分析

张奕楠，冀肖健，胡嘉文，王一雯，张江林，黄 烽，朱 剑

1 解放军医学院，北京 100853；2 解放军总医院第一医学中心 风湿免疫科，北京 100853

脊柱关节炎(spondyloarthritis，SpA)是一组以附着点炎为主要特征的慢性关节炎症性疾病，强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是其最常见的亚型[1]。附着点是肌腱、韧带、关节囊等与骨相连的部位，根据解剖部位不同，可以分为中轴附着点和外周附着点，附着点炎与AS 疾病进展关系密切[2]。生物应力等外界刺激会引起炎症，从而导致附着点周围骨髓水肿、骨髓炎甚至出现不可逆的新骨形成、关节间隙消失，最终表现为关节强直，严重影响患者生活[3]。附着点炎以相应部位疼痛为主要表现，但有时只在按压时才会出现疼痛而在正常情况下无明显症状和体征，因此容易被患者和医生忽视[4]。多项研究结果显示附着点炎与AS 患者疾病活动度相关[5-7]。不同地区和人群间AS 患者的疾病特征存在差异[8]，国内关于AS 患者合并附着点炎的研究较少且纳入的病例数不多，本研究利用移动医疗技术收录患者信息，探索合并与未合并附着点炎AS 患者的临床特征的差异，以期为早期诊断、预防和控制AS 相关附着点炎提供临床参考数据。

对象与方法

1 研究对象 通过SpA 智能移动管理系统(smartphone spondyloarthritis management system，SpAMS)连续收录2016 年4 月13 日- 2019 年1 月15 日在解放军总医院第一医学中心风湿免疫科门诊就诊的AS 患者1 426 例。本研究纳入当次就诊附着点炎评估资料完整的AS 患者1 083 例。纳入标准：1)符合1984 年修订的纽约AS 标准并且完成附着点炎评估；2)自愿且能够理解并独立完成问卷。排除标准：1)合并其他严重疾病，包括恶性肿瘤、心血管疾病、糖尿病、严重肝肾功能不全、自身免疫性疾病以及其他骨关节病变；2)评估资料不全或因各种原因无法完成问卷；3)依从性差。

2 研究方法 本研究基于SpAMS 建立了中国AS 队列，利用基线期数据比较合并与未合并附着点炎AS 患者临床特征的异同。1)人口学资料：包括姓名、性别、年龄、发病年龄。2)病史记录：阳性吸烟史、AS 家族史、葡萄膜炎家族史、炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)家族史、银屑病家族史、HLA-B27 是否阳性等资料。3)病情评估：①临床表现，背痛、44 个外周关节是否存在肿胀和压痛、是否存在葡萄膜炎、银屑病、IBD 等关节外表现；②评估附着点炎，用相同力度(以检查者甲床变白为标准)按压患者以下37 个肌腱附着点是否出现压痛，有压痛者认为存在附着点炎：左/右肱骨大结节，左/右胸肋关节，左/右肱骨内上髁，左/右肱骨外上髁，左/右髂嵴，左/右髂前上棘，左/右股骨大转子，左/右股骨内上髁，左/右股骨外上髁，胸骨柄关节，耻骨联合，左/右股四头肌腱，左/右髌韧带，左/右髂后上棘，左/右坐骨结节，枕骨粗隆左右两侧，颈椎棘突，胸椎棘突，腰椎棘突，左/右跟腱，左/右足底筋膜[9-13]；③疾病活动度：医生整体评价(physician global assessment，PhGA)、患者整体评价(patient global assessment，PGA)、Bath强直性脊柱炎疾病活动度评分(Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)、国际脊柱关节炎评价协会健康指数(assessment of Spondyloarthritis International Society health index，ASAS HI)以及实验室检查，包括红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和C 反应蛋白(C-reactive protein，CRP)； ④躯体功能评价：Bath AS 功能指数(Bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)；⑤肌肉骨骼系统活动度评价：Bath AS 测量指数(Bath ankylosing spondylitis metrology index，BASMI)；胸廓扩张受限(胸廓扩张度 ＜ 2.5 cm)。

3 统计学方法 采用SPSS26.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t 或t’检验。不符合正态分布、方差不齐的资料以Md(IQR)表示，组间分析采取非参数秩和检验。分类变量以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确检验。单因素logistic回归分析中P＜ 0.05 的因素纳入多因素logistic 回归模型。应用多因素logistic 回归分析影响AS 患者合并附着点炎的危险因素并计算相对危险度和95%CI，检验水准为双侧α=0.05。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1 两组一般资料比较 共纳入1083 例AS 患者，男女比例为4.6∶1，其中合并附着点炎304例，未合并附着点炎779 例。与未合并附着点炎组比较，合并附着点炎组年龄较小，发病较早。两组男女比例、病程、HLA-B27 阳性率、AS 家族史、葡萄膜炎家族史、IBD 家族史、银屑病家族史、阳性吸烟史差异无统计学意义(P均 ＞0.05)。见表1。

表1 AS 患者基线期人口数据Tab.1 Baseline demographics of the patients with AS at enrollment

2 两组关节受累表现比较 两组发病时受累部位(髋部、腰椎、胸椎和颈椎)差异无统计学意义(P均 ＞ 0.05)，但在病程中合并附着点炎组更易出现前胸壁受累(52.0%vs43.7%，P=0.015)和足跟受累(38.3%vs31.1%，P=0.025)，髋部和腰椎受累比例更高。合并附着点炎和未合并附着点炎患者存在外周关节炎的比例分别为22.7%(69/304)和12.2%(95/779)，差异有统计学意义(P＜ 0.001)。见表2。

3 两组关节外受累情况比较 1 083 例AS 患者中合并葡萄膜炎的比例为14.5%，合并IBD 的比例为6.6%，合并银屑病的比例为2.8%。合并附着点炎的患者和未合并附着点炎的患者出现葡萄膜炎、IBD 和银屑病的比例分别为13.8%vs14.8%、6.9%vs6.5%、2.6%vs2.8%，但差异无统计学意义(P均 ＞ 0.05)。见表2。

表2 合并附着点炎和未合并附着点炎的AS 患者受累部位分布(n, %)Tab.2 Distribution of involved sites in the AS patients with or without enthesitis (n, %)

4 两组疾病严重程度比较 与未合并附着点炎组比较，合并附着点炎组总体背痛、夜间背痛、患者整体评价和医生整体评价评分更高，BASDAI评分、BASMI 评分、BASFI 评分、ASAS HI 指数和异常胸廓活动度的比例更高，且差异有统计学意义(P＜ 0.05)，但ESR 和CRP 水平的差异无统计学意义(P均 ＞ 0.05)。见表3。

表3 炎性指标和疾病严重程度[Md(IQR)]Tab.3 Inflammatory index and disease severity of the patients with AS (Md[IQR])

5 AS 患者出现附着点炎的危险因素分析 建立logistics 回归模型，将是否合并附着点炎作为应变量，赋值1=合并附着点炎，赋值0=未合并附着点炎，分别进行单因素分析和多因素分析。单因素分析赋值见表4，结果显示既往出现前胸壁痛(P=0.015)、足跟痛(P=0.025)和外周关节炎(P＜0.001)差异有统计学意义。将以上3 个变量作为自变量纳入多因素分析中，将合并葡萄膜炎、合并IBD、合并银屑病等作为调整变量纳入多因素条件logistics 回归模型进行分析。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除(α剔除=0.10，α入选=0.05)，赋值见表4，结果显示，既往出现前胸 壁 痛(OR=1.428，95%CI：1.084 ～1.881，P=0.011)和外周关节炎(OR=2.166，95%CI：1.521 ～3.086，P＜ 0.001)是AS 患者出现附着点炎的显著危险因素。见表5。

表4 AS 患者出现附着点炎的危险因素量化赋值Tab.4 Assignment of factors associated with enthesitis in the AS patients

表5 AS 患者出现附着点炎的多因素logistic 回归分析Tab.5 Multivariate logistic regression analysis of factors associated with enthesitis

讨论

SpA 常表现为多个附着点的慢性炎症，最常见于足跟、骶髂关节、脊柱棘突等，表现为这些部位的疼痛、肿胀甚至骨赘形成，导致活动受限[14]。附着点炎的发病机制尚不清楚，目前认为与主要组织相容性复合体Ⅰ(major histocompatibility complex Ⅰ，MHC-Ⅰ)类分子和IL-23R 单核苷酸多态性有关，机械刺激、感染和上皮屏障受损导致前列腺素E2 增加，一方面引起血管扩张、炎细胞浸润和炎性介质聚集，导致疼痛，另一方面激活附着点处的髓系细胞和淋巴细胞产生IL-23、IL-17 和TNF-α 等多种细胞因子，导致间质重塑和新骨形成[3]。目前研究认为附着点损伤是SpA 患者脊柱损伤的最强的独立预测因子[15]。附着点出现炎症而不及时干预，一旦出现不可逆的新骨形成将会对患者的生活造成极大的影响。

目前临床常用的附着点炎评分系统包括Maastricht 强直性脊柱炎附着点炎评分、利兹附着点炎指数、Mander 附着点指数以及加拿大脊柱关节炎研究联盟附着点炎评分等[11,13]。检查方式是通过按压相应附着点部位是否出现压痛从而判断是否存在附着点炎，这种临床评估方式查体方便、检查速度快、患者配合度高并且成本小，具有非常广泛的临床实用价值。本研究一共评估了37 个附着点部位，除了以上几种临床附着点炎评分系统所纳入的附着点外，还包括了耻骨联合等对疾病有重要意义的部位[9-11,13]。结果显示28.1%的AS 患者合并附着点炎，而其他真实世界研究结果显示34%～74%的AS 患者会出现附着点炎[16-18]。出现这一情况的原因可能是本研究多为病情稳定、定期随访的入组者，因此活动期附着点炎的比例会偏低。

附着点炎是AS 的病理基础，MHC-Ⅰ类分子可以将抗原呈递给淋巴细胞，引起附着点炎症。HLA-B27 基因是MHC-Ⅰ类分子中与AS 关系最密切的基因。目前认为HLA-B27 可能通过将自身抗原或致关节炎肽呈递给细胞毒性T 细胞，或自身错误折叠引起内质网应激和自噬反应，导致附着点炎[19]。本研究发现，合并附着点炎的AS 患者与未合并附着点炎的AS 患者在HLA-B27 阳性率和AS、IBD、葡萄膜炎以及银屑病家族史上无显著差异，与其他研究结果一致[5,20]。但AS 的发病机制和疾病进展涉及多个基因，并且与环境、生活习惯相关，HLA-B27 阳性率和家族史差异无统计学意义并不能代表合并附着点炎组与未合并组之间遗传背景相同。

本研究发现合并附着点炎组背痛程度、胸廓活动受限比例、PGA、PhGA、BASMI、BASDAI、BASFI 以及ASASHI 评分高于未合并附着点炎组，这说明合并附着点炎的AS 患者疾病活动程度、功能状态和健康状况更差。Mease 等[21]采用北美风湿病学研究会(Corrona) PsA/SpA 登记的数据，共纳入了477 例axSpA 患者，其中121 例合并附着点炎(25.4%)，356 例未合并附着点炎(74.6%)，合并附着点炎患者BASDAI、BASFI、PGA 均高于未合并附着点炎患者，并且合并附着点炎的患者更多接受联合治疗，侧面表明该类患者疾病更重，与本研究结果一致。需要注意的是，BASDAI 是最常用的评估AS 患者疾病活动性的评分，其中第四项与附着点炎有关，而且与PGA、BASFI、ASASHI 一样，都属于患者主观性评价，所以AS 合并附着点炎与AS 预后的关系还需进一步探索[6,22]。ESR 和CRP 是常用的评估疾病活动度较为客观的指标，但在本研究中这些指标在合并附着点炎者和未合并者间差异无统计学意义，与Mease 等[21]的结果一致。而且多项研究结果表明，附着点炎与ESR、CRP 等炎性指标之间没有相关性[18]。所以不能通过单一ESR、CRP等指标的变化判断合并附着点炎和未合并附着点炎的AS 患者疾病活动度。

本研究发现合并附着点炎组较未合并附着点炎组既往出现前胸壁和足跟受累的比例更高，既往有前胸壁疼痛的患者更易出现附着点炎(OR=1.428，95%CI: 1.084～1.881)。前胸壁和足跟是临床上发生附着点炎的常见部位，其中跟腱、足底筋膜是常见的受累部位[23]，这可能与长久站立、机械应力刺激等因素相关[18,24]。Nadon等[24]对新起病的axSpA 患者进行5 年随访的结果显示，既往出现过前胸壁疼痛是发生附着点炎的危险因素(OR=1.6，95%CI: 1.1～2.3)，说明既往出现前胸壁疼痛的患者出现附着点炎的可能性更高，与本研究结果一致。在临床工作中，需要加强临床查体，在采集病史时也要注意追问患者既往疼痛部位，及时发现和预防附着点炎。

López-Medina 等[20]关于脊柱关节炎国际协会评估-脊柱关节炎并发症研究的辅助分析结果显示，在SpA 患者中附着点炎和外周关节炎具有很强相关性(OR=2.58，95%CI：2.23～3.00)。本研究也证实了外周关节炎是出现附着点炎的危险因素(OR=2.166，95%CI：1.521～3.086)，强调了在患者随诊期间对这些临床特征进行反复系统检查的重要性。在临床评估中，外周关节炎可能引起附着点炎的假阳性结果[25]。为了避免这种情况，所有的评估都应由两名医生进行，并且在评估前对医生进行统一培训，以保证结果的准确性。

综上所述，附着点炎在临床工作中受到越来越多的重视。本研究发现合并附着点炎的AS 患者疾病活动度更高，机体功能状态和健康状况更差，更易合并外周关节炎，因此应重视AS 合并附着点炎患者的管理。