探讨血糖代谢障碍对心率变异性的影响

张 健，颜 伟，王佳晨，麻琛彬，藏雅宁，谷伟军，晏沐阳，张政波

1 解放军医学院，北京 100853；2 解放军总医院第一医学中心 高压氧科，北京 100853；3 北京航空航天大学 生物与医学工程学院，北京 100191；4 上海体育学院 运动科学学院，上海 200438；5 解放军总医院第一医学中心 内分泌科，北京 100853；6 解放军总医院 医学人工智能研究中心，北京 100853

研究表明血糖代谢障碍会导致患者自主神经功能异常，心率变异性分析(heart rate variability，HRV)作为一种反映和评估自主神经功能病变的常用且无创的方法，已被证明用于评估血糖代谢障碍严重程度是可行的。Benichou 等[1]的一项系统评价显示2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的4 个HRV 典型线性参数均显著降低。HRV非线性参数研究方面，一些研究使用动态血糖时间序列或脉搏体积描记信号的熵方法评估了血糖异常患者的自主神经功能。目前对血糖代谢异常患者自主神经功能的评估多以HRV 时域参数为主，对频域参数和非线性参数研究较少。已有的对HRV 非线性参数评估血糖代谢状态的研究缺乏一定的系统性，且基于心电信号的多尺度熵(mulitscale entropy，MSE)分析对糖耐量异常和糖尿病状态辨识的研究也较少见。本研究区别于以往临床研究中使用Holter 设备，而是采用了集成多通道生理信号传感器的可穿戴设备，用于收集患者长程动态的多维度生理参数数据，比较血糖正常、糖耐量异常和T2DM 组之间的HRV、MSE 等参数的差异，探索可用于糖代谢障碍性疾病筛查、诊断以及量化评估干预疗效的数字化工具和手段。

对象与方法

1 研究对象 选取2018 年3 月 - 2020 年1 月在解放军总医院高压氧病区佩戴随行生理监护系统(SensEcho)的住院患者。纳入标准：入院治疗且年龄在40～75 岁、对穿戴设备耐受的慢病患者。排除标准：入组时伴有急性心脑血管疾病、心房颤动、频发早搏等明显心律失常、急慢性感染或炎症、肿瘤、糖尿病肾病、一种或多种脏器严重功能不全、恶性肿瘤以及资料收集不全或数据质量未达到要求的患者。本研究经解放军总医院伦理审查委员会批准(批准编号：S2018-095-01)，所有参与者签署了书面知情同意书。

2 研究分组 共纳入204 例患者，根据糖尿病诊疗指南对患者进行分组，以空腹血糖(fast blood glucose，FBG)、2 h 口服葡萄糖耐量(oral glucose tolerance test，OGTT)为主要依据，结合既往糖尿病史和用药情况[2]，具体分组：血糖正常(normal glucose level，NGL)组85 例，男性49 例，年龄(56.9±11.4)岁；糖耐量异常(impaired glucose tolerance，IGT)组32 例，男性25 例，年龄(57.0±10.1)岁，2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)组87例，男性48 例，年龄(59.6±10.0)岁。基线资料比较显示，年龄和体质量指数(body mass index，BMI)在三组间比较，差异无统计学意义；男性在IGT 组中占比更高，其与T2DM 组间存在显著差异。实验室检查方面，NGL 组的总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)均显著高于IGT 组和T2DM 组，而三酰甘油(triglyceride，TG)在三组中差异无统计学意义。合并症方面，T2DM 组患高血压(hypertension，HT)和冠心病(coronary artery heart disease，CHD)的比例显著高于NGL 组。用药方面，HT 药物中的β受体阻滞剂(β-blockers)、钙离子通道阻滞剂(Ca2+channel blockers，CCB)和血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)的使用在三组间比较，差异有统计学意义，且IGT 组和T2DM 组均显著高于NGL 组。三组基线资料比较见表1。

表1 三组基线资料比较Tab.1 Comparison of baseline information between the three groups

3 数据采集 本研究使用的随行生理监护系统(SensEcho，北京海思瑞格科技有限公司)主体为一件穿戴式柔性背心，是一款医疗级穿戴式生理参数监护设备，目前已应用于动态心电图监测、心房颤动的预测预警、睡眠监测、活动量监测、6min 步行试验等多个慢病管理应用场景[3-7]。SensEcho 能够长程低负荷地采集采样率为200 Hz的心电信号，25 Hz 的基于呼吸感应体积描记技术的胸腹呼吸信号以及25 Hz 的三轴加速度信号[3]。患者入院当天或第2 天由经治医生为其穿戴SensEcho，采集时长一般为24 h，佩戴前一晚要求患者不喝咖啡、不饮茶、不使用安神助眠等精神类药物，佩戴期间患者应减少白天较为剧烈的活动，防止电极脱落或运动干扰影响数据使用。

4 数据预处理 心电信号采集时长为24 h，在实际操作中存在采集时间长度不一致的情况，本研究在24 h HRV 分析时，剔除了时长少于16 h 和大于26 h 的数据，数据长度为(22.37 ± 2.48) h。关于MSE 分析数据时段的选择，目前尚无统一标准，本研究做MSE 分析时选取白天(7：00 -17：00)稳定的平均心率最大的4 h 数据段。数据选取规则：1)该段数据信号质量为堪用[8]，所用方法将ECG 数据划分成若干10 s 长的小段后送入孤立森林模型进行评估，标记为良好和堪用的数据纳入后续分析；2)基于心电包络的R 波检测算法[9]探测R 波波峰位置，以此获得RR 间期序列，使用剔除异常值后的RR 序列，RR 间期个数不低于RR 间期总数的90%，且该段RR 序列时长不少于总时长的85%，在所定义的白天数据段上以4 h 为步长进行滑动，重叠5 min，获得4 h RR 间期序列均值最小时即为符合条件的心率最大数据段。最后使用R 波检测工具R-DECO[10]对自动检测和去除异位搏动的R 波标记进行人工校正，将获得的正常RR 间期(normal-to-normal RR interval，NN)序列保存后备用。

5 HRV 参 数 HRV 是指连续正常(窦性)心 动周期之间时间上的微小差异。在生理条件下，HRV 的产生主要是由于心脏窦房结自律活动通过交感和迷走神经、神经中枢、压力反射和呼吸活动等因素的调节作用，使得心脏每搏间期一般存在几十毫秒的差异。研究的具体参数如下。1)HRV 时域参数：通过统计学离散趋势分析法计算RR 间期变化的统计学方法获得的参数。包括差分NN 间期的均方根(RMSSD)、全部NN 间期的标准差(SDNN)、全部5 min NN 间期均值的标准差(SDANN)、相邻两个NN 间期后者超过前者50 ms NN 间期占比(pNN50)、相邻两个NN 间期后者超高前者20 ms 以上NN 间期占比(pNN20)、NN 间期分布宽度(TINN)、三角指数(HTI)以及NN 间期的变异系数(CVNN)[11]。2)HRV 频域参数：通过量化RR 序列频谱得到的一类参数。包括NN 序列的超低频功率(ULF，0～0.003 3 Hz)、极低频功率(VLF，0.003 3～0.04 Hz)、低频功率(LF，0.04～0.15 Hz)、高频功率(HF，0.15～0.40 Hz)、总功率(TP)、低频高频比(LF/HF)、低频的自然对数(LnLF)以及高频的自然对数(LnHF)。频谱计算时选择了Welch 的快速傅里叶谱(FFTs)，汉宁(Hanning)窗窗宽选择为50，阶数设置为16[11]。3)HRV 非线性参数：计算了庞加莱图(Poincaré plot，PP)的短期波动指数(SD1)、长期波动指数(SD2)、交感神经指数(CSI)、改进的交感神经指数(CSI_Modified)和副交感神经指数(CVI)[12]；心率不对称性(heart rate asymmetry，HRA)的心率减速短期贡献方差(SD1d)、心率加速短期贡献方差(SD1a)、心率减速长期贡献方差(SD2d)、心率加速长期贡献方差(SD2a)、心率减速总贡献方差(SDNNd)、心率加速总贡献方差(SDNNa)[13]；去趋势波动分析(detrended fluctuation analysis，DFA)的短程波动指数(α1)和长程波动指数(α2)[14]。4)多尺度熵：HRV 非线性参数的一种，用于量化时间序列复杂性和不规则性[15]。短时复杂性指数定义为1～5 尺度MSE 曲线下的面积(Area1_5)，长时复杂性指数定义为6～20 尺度MSE 曲线下的面积(Area6_20)，整体复杂性指数定义为MSE 曲线下的面积(Area1_20)[16]。具体计算时分为两步：1)数据粗粒化，该过程主要通过给定的尺度因子对数据进行粗粒化，以获得不同尺度上的NN 序列；2)经粗粒化后每个尺度上的NN 序列用来计算样本熵，从而获得对应尺度熵。

6 统计学分析 统计分析使用SPSS26.0 软件完成。计量资料均先进行正态性检验，符合正态分布以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较使用SNK 法(方差齐)或邓尼特-3 法(方差不齐)。偏态资料以Md(IQR)表示，多组比较为Kruskal-Wallis 检验。计数资料以例数或率表示，组间比较采用χ2检验；相关性分析采用Pearson 相关；多因素logistic 回归调整混杂因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1 HRV 线性参数比较 如表2 所示，主要的HRV 线性参数随血糖代谢障碍的严重程度增加而降低，其中时域的SDNN、HTI 以及CVNN 在三组间逐步降低，且组间多重比较差异有统计学意义，IGT 组和T2DM 组的SDANN 均低于NGL 组，时域参数提示随糖代谢异常加重交感神经活性增强的趋势，机体对环境变化的适应能力减弱；T2DM 组相较NGL 组的RMSSD 和pNN50 呈现降低趋势，表明迷走神经活性降低。频域参数方面，IGT 组的LF/HF 高于NGL 组和T2DM 组且差异有统计学意义，提示IGT 组交感神经活性占优势；T2DM 组的ULF、VLF、HF、LF、HF、TP、LnLF、LnHF 显著低于NGL 组，提示T2DM 组自主神经功能受损，交感神经活性和迷走神经活性降低；T2DM 组的VLF、LF、TP、LnLF 均显著低于IGT 组，提示T2DM 组相比IGT 组以交感神经活性降低为主。总之，HRV 线性参数表明IGT 组较NGL 组的交感神经活性增加，迷走神经呈现降低趋势，但差异无统计学意义；而T2DM 组较NGL 组的交感神经活性和迷走神经活性均降低，且交感神经占优势；T2DM 组较IGT 组的交感神经活性降低。

表2 不同组间24 h HRV 线性参数比较Tab.2 Comparison of 24-hour HRV linear parameters between different groups

2 HRV 非线性参数比较 如表3 所示，与NGL 组相比，IGT 组的SD2、CVI、SD2a、SDNNa 显著减少，而DFA_alpha1 显著增加，表明该组患者迷走神经活性降低；相比NGL 组，T2DM 组除CSI 的庞加莱图参数、全部的HRA 参数均显著减少，而DFA(α1)显著增加，提示交感神经活性和迷走神经活性均降低，且交感神经活性占优势。DFA(α1)增加反映了糖代谢障碍引起的IGT 组和T2DM 组的病理状态。图1 展示了三组间MSE 的趋势变化，图中每个尺度上的值由各组对应尺度MSE 的±s表示，从趋势上看，NGL 组和IGT组的Area1_5、Area6_20、Area1_20 均较T2DM组高(P＜0.001)，而NGL 组的Area1_5 高于IGT组，Area6_20 则低于后者，但差异无统计学意义。总之，非线性参数表现出了与线性参数基本一致的结果。

图1 三组4 h 多尺度熵变化分析趋势图(圆圈-NGL 组，方块-IGT 组，三角形-T2DM 组，T2DM 组各尺度熵均显著低于NGL 和IGT 组)Fig.1 Trend diagram for the analysis of 4 h multi-scale entropy changes in the three groups (round:NGL group,square:IGT group,triangle:T2DM group,all scales of entropy were significantly lower in the T2DM group than those in the NGL and IGT groups)

表3 不同组间24 h HRV 非线性参数及4 h MSE 比较Tab.3 Comparison of 24 h HRV non-linear parameters and 4 h MSE between different groups

3 不同糖代谢状态与HRV 参数的关系 如表4所示，对上述HRV 参数的混杂因素校正由多因素logistic 回归的逐步向前似然比检验法实现。NGL 组与IGT 组经TC、LDL、β-blockers、ACEI、CCB 调整，两组间ULF、VLF 差异有统计学意义，ULF 可反映人的昼夜周期调节及神经内分泌节律影响，VLF 与体温调节、外周血管舒缩及肾素-血管紧张素系统活动有关；IGT 组与T2DM 组间系数未被调整，T2DM 组的HF 更低，提示T2DM 组的迷走神经活性更低；NGL 组与T2DM组经TC、LDL、HDL、β-blockers、ACEI、CCB、HT、CHD 调整后，Area1_20 和SDNNa 差异有统计学意义，提示T2DM 组相比NGL 组的自主神经功能明显受损，心率总体加速能力降低，心率时间序列整体复杂性显著降低，机体适应外界刺激和调控病理状态的能力明显下降。

4 糖代谢指标与HRV 参数的相关性 表5 所示为表4 中所列HRV 参数与血糖代谢标志物的Pearson 相关性结果，显示血糖水平与ULF、VLF、SDNNa、Area1_20、HF 呈负相关；HbA1c 与ULF、VLF、HF 呈负相关；2hOGTT 与ULF、SDNNa呈负相关。

表4 血糖不同代谢状态与HRV 参数的关系(n=204)Tab.4 Association between different metabolism states of glucose and HRV parameters (n=204)

表5 血糖指标与HRV 参数的相关性分析Tab.5 Correlation analysis of blood glucose indicators and HRV parameters

讨论

本研究认为，HRV 线性参数随病情加重而降低，时域的SDNN、CVNN 以及HTI 在三组间两两比较时差异有统计学意义，提示IGT 组和T2DM 组的交感神经活性有增强趋势；频域的LH/HF 在IGT 组最高，提示IGT 组的交感神经活性相比其他两组更占优势；IGT 组较NGL 组有着更低的ULF 和VLF，提示这两个参数在糖尿病前期可能已经表现出异常；非线性的CVI、CSI_Modifiedy 以及SDNNa 显著降低，表明T2DM 组较NGL 组的自主神经活性更低，且以交感神经占优势；T2DM 组因血糖代谢障碍导致的心率加速能力的减弱主要表现在长程加速能力和整体加速能力上，心率时间序列的整体复杂性(Area1_20)随疾病加重而降低，进而提示患者调控疾病状态的能力明显下降。相关性分析的结果表明混杂因素校正后的这些参数与血糖代谢标志物主要呈负相关，特别是血糖水平与ULF、VLF、HF、SDNNa 和Area1_20 均呈负相关性，即高血糖的发生可能导致了这些参数的降低，进而影响了自主神经功能。

已有研究表明，T2DM 患者HRV 短期临床测量的可靠性相对较好[17]。SDNN、TP、LF 和HF是T2DM 患者发生心血管疾病的显著预测因子[18]，同时这4 个参数也是患糖尿病风险的显著预测因子[19]。与正常人相比，糖尿病患者的Renyi 熵在概率指数为5 时差异最显著[20]；从HRV 的LF、HF 中获得的近似熵也可用于识别糖尿病[21]。IGT和T2DM 的发生都与心率变异性降低独立相关，且IGT 患者已经存在心脏自主神经功能障碍[22]。我们的HRV 线性参数HF 和LF/HF 对T2DM 和IGT 的区分效果较好，IGT 组的LF/HF 显著高于其余两组，这与Coopmans 等[23]报道的结果不一致，可能跟样本量大小有关。目前较少看到有关IGT 组和T2DM 组LF/HF 比较的文献，高的LF/HF 可能提示IGT 患者LF 分量占主导地位，事实上LF/HF 与血糖呈正相关[24]，这可能是其由血糖代谢正常到糖耐量异常，并逐步进展为T2DM 的一个潜在机制。我们的研究结果表明T2DM 患者的Area1_20 降低，HRA 的SDNNa 在以往有关糖尿病的研究中并不多见，证实了两个参数对NGL 和T2DM 区分的能力。

本研究仍存在一定的局限性：1)糖尿病病程的影响，有研究认为HRV 降低的患者糖尿病持续时间更长[25]，T2DM 病程与多种HRV 参数相关[24]，也有研究认为HRV 参数的变化可独立于年龄、种族、性别、T2DM 持续时间和BMI；2)本研究样本量不够大，特别是IGT 组仅32 例，而用于相关性分析的匹配HbA1c 和OGTT 的数据分别为78 例和80 例，样本量的不足会影响研究结果；3)合并症分级分型的影响，心血管控制的复杂性受自主神经功能的影响[25]，老年高血压合并T2DM的患者较单纯高血压患者室性心律失常多见、缺血性ST 段压低以及HRV 较低[26]。

综上所述，HRV 线性参数如SDNN、HTI 和CVNN 随疾病严重程度而逐步降低，ULF、VLF的降低从糖尿病前期就已开始，且ULF 与3 个血糖代谢指标均呈负相关，而LF 仅在糖尿病中显著降低，LF/HF 则在糖尿病前期表现为较高值，ULF 和VLF 有助于区分正常与糖耐量异常的患者；非线性参数中，SDNNa 和Area1_20 有助于区分NGL 与T2DM 者；而HRV 频域指标HF、LF/HF可区分糖耐量异常和糖尿病。总之，自主神经功能损伤在糖尿病前期就已经发生，且以交感神经活性增加为主，而糖尿病患者多表现出自主神经功能的整体损伤，但仍以交感神经活性占优势。血糖代谢障碍对自主神经功能的不利影响可能独立增加了心血管意外事件发生的风险。未来，基于可穿戴设备的连续动态生理参数与临床特征如生化指标等的融合分析，将进一步推动疾病诊疗模式的变革，本研究使用基于SensEcho 连续监测的生理数据在糖代谢障碍疾病量化评估中初步显示出较高的临床应用价值。