1例外源性胰岛素致胰岛素自身免疫综合征病例诊治过程的报道

贾典荣，王 丹，孔 杰，魏晓燕

（南京中医药大学附属姜堰中医院，江苏 泰州 225500）

胰岛素自身免疫综合征（IAS）也被称为自身免疫性低血糖症，是由血液中非外源性胰岛素诱导的高浓度免疫反应性胰岛素（IRI）和高效价胰岛素自身抗体（IAA）所引起的严重自发性低血糖症。IAS 是引起低血糖症的一个重要原因。外源性胰岛素致胰岛素自身免疫综合征（EIAS）在临床上较为少见。近年来我院收治了1 例EIAS 患者，现将其临床诊治过程报道如下，以期为临床上诊治该病提供参考依据。

1 病例资料

患者，男，52 岁，因“发现血糖升高8 年，反复低血糖2 个月”于2020 年9 月8 日就诊于我院。该患者于2012 年发现血糖升高，被诊断患“2 型糖尿病”，初始服用“二甲双胍（0.5 g/ 次，3 次/d）”治疗，后因血糖控制不佳，改用“格列美脲（口服，2 mg/次，3 次/d）+阿卡波糖（口服，50 mg/ 次，3 次/d）+ 二甲双胍（口服，0.5 g/ 次，3 次/d）”治疗，治疗后血糖仍控制不佳。2019 年7 月22 日该患者因血糖控制不佳在我科住院治疗，出院后予以“重组甘精胰岛素25 U 每晚皮下注射，门冬胰岛素早7 U、中午7 U、晚7 U 餐前5 min皮下注射”治疗。病程中出现心慌、手抖、汗出、饥饿症状，测指尖血糖3.1 mmol/L，进食后好转。后其逐渐将胰岛素的用量调整为“重组甘精胰岛素16 U 每晚皮下注射，门冬胰岛素早5 U、中午3 U、晚4 U 餐前5 min 皮下注射”。近2 个月该患者反复发生低血糖，血糖最低值为2.7 mmol/L。2020年9 月7 日至我院门诊就诊。其否认有高血压、甲状腺功能亢进症病史，否认有胰腺炎等胰腺相关性疾病病史，否认有巯基药物、糖皮质激素使用史，否认有自身免疫性疾病家族史，有吸烟史。查体结果：体温为36.6 ℃，心率为78 次/min，呼吸频率为18 次/min，收缩压为136 mmHg，舒张压为70 mmHg，体质指数（BMI）为23 ；其体型正常，心肺腹查体未见明显异常，双下肢无水肿。查空腹血糖（FPG）为2.8 mmol/L，餐后2 h血 糖（2hPG） 为12 mmol/L。2019 年、2020 年其分别进行过以下检查：肝肾功能检查、肿瘤标志物检测、甲状腺功能检查、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）检测、抗甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）检测，检查结果均未见异常；经腹部超声检查提示肝内血管瘤，经胸部CT 检查提示肺气肿。其口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的结果见表1，其糖化血红蛋白（GHb）、胰岛素自身抗体（IAA）、胰岛细胞抗体（ICA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）检测结果见表2。结合该患者的病史、症状、辅助检查结果，诊断其患胰岛素类似物致胰岛素自身免疫综合征（即EIAS）、2 型糖尿病。

表1 2019 年与2020 年该患者OGTT 的结果

表2 2019 年与2020 年该患者GHb、IAA、ICA 及GADA 的检测结果

2 治疗经过

嘱该患者停用胰岛素，调整饮食结构，少食多餐，并口服沙格列汀（5 mg/ 次，1 次/d）。治疗后其再无低血糖症发作，但血糖仍有波动，控制不佳，加服盐酸吡格列酮（15 mg/ 次，1 次/d）。治疗后其血糖平稳，复查IAA 为15.2 COI，2021年复查OGTT 的结果见表3。

表3 2021 年该患者复查OGTT 的结果

3 讨论

IAS 是指在未使用外源性胰岛素的情况下，患者反复出现自发性低血糖的一种临床综合征。IAS 于1970 年由日本学者首次报道。IAS 在亚裔人群中较为多见，是日本自发性低血糖的第三大诱因[1]。IAS 多由使用含巯基的药物引起[2]。一般符合以下条件即可诊断为IAS[3]：1）高胰岛素血症性低血糖症；2）低血糖发作时血糖低于3.0 mmol/L；3）IAA 滴度升高；4）未使用外源性胰岛素；5）胰岛无病理学异常。近年来随着糖尿病发病率的升高，使用外源性胰岛素或胰岛素类似物已成为控制高血糖的重要手段，但使用胰岛素导致的低血糖症等问题也随之出现。EIAS 已成为使用胰岛素患者并发低血糖症的重要影响因素[4-6]。在基层医院，由于临床医生对EIAS 认识的不足及检查手段的欠缺，EIAS 诱发的低血糖症极易发生漏诊或被误诊为胰岛素过量所致。目前EIAS 尚无统一的诊断标准，若糖尿病患者存在以下临床表现可考虑其发生EIAS[7]：1）使用外源性胰岛素一段时间后出现反复性夜间及餐后晚期低血糖；2）血液中免疫活性胰岛素的浓度显著升高，远超过C 肽升高的倍数，呈胰岛素、C 肽分离现象；3）IAA 呈阳性；4）排除由其他原因引起的低血糖。本例患者糖尿病诊断明确，使用胰岛素后1 年频发低血糖反应，其肝肾功能正常，甲状腺功能、TPO-Ab、TG-Ab 均正常，无肾上腺皮质功能减低及恶性肿瘤的病史及表现，未发现胰腺占位，胰岛素水平明显升高，与C 肽水平呈分离现象，IAA 由0.05升至74.70，呈强阳性。综上，考虑其发生EIAS。临床上治疗EIAS 的目的是合理应用胰岛素，纠正并预防低血糖的发生，减少血糖的波动，消除胰岛素抗体。患者在确诊发生EIAS 后应首先停用胰岛素制剂，同时做到少食多餐，保持低糖、高蛋白、高纤维饮食，并口服阿卡波糖，以延缓碳水化合物的吸收，同时密切监测血糖水平的变化。患者停用胰岛素后若低血糖未得到改善，可加用糖皮质激素。糖皮质激素可快速有效地缓解低血糖症状[8]。常用的糖皮质激素为中等剂量（30 ～40 mg/d）的泼尼松，治疗2 ～4 周后逐渐减量。使用糖皮质激素后，患者的IAA 多能在5 ～6 个月内转阴。但使用糖皮质激素需注意对患者肝功能、心功能的影响，并避免其出现骨质疏松、血糖升高等不良反应。此外，还可使用血浆置换疗法、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、免疫抑制剂（如环磷酰胺）等治疗EIAS[9]。但上述疗法的疗效尚不确定，不能作为EIAS 的主要治疗方法。临床上若遇到使用胰岛素治疗的患者出现反复性低血糖和高血糖交替现象时，需评估其基本情况，包括是否做到生活方式的改变、是否在专科医生的指导下及时调整胰岛素的制剂种类及剂量、是否动态评估胰岛功能、是否检查IAA 等。

通过对本病例的分析，提示临床医生对于使用胰岛素后发生低血糖的2 型糖尿病患者，应动态评估其胰岛功能并检测IAA，以明确其是否发生EIAS，防止因不恰当使用胰岛素而造成医源性高胰岛素血症，加重患者的动脉粥样硬化、炎症反应、脂代谢异常、肥胖及血管并发症等，抵消降糖带来的益处[10]。