耳穴压豆改善恶性肿瘤伴失眠患者睡眠效果的Meta分析

王 迪 吴 霜 王 倩 杨 静 孟英涛

山东第一医科大学附属肿瘤医院1.腹部放疗一病区；2.呼吸内科三病区；3.妇科肿瘤三病区；4.消化内科三病区；5.护理管理部，山东 济南 250117

随着社会发展，肿瘤已经成为危害人类健康的主要疾病之一。失眠是临床常见的睡眠障碍，在恶性肿瘤患者中发病率高达95%［1］。癌细胞增殖、分化及转移会破坏人体器官形态，严重影响人体生理状态。并且肿瘤治疗会产生恶心、呕吐以及脱发等副作用，患者容易产生焦虑、恐惧、抑郁等负性情绪，进而出现失眠，而失眠又会对肿瘤患者的治疗产生负面影响，从而使患者陷入恶性循环［2］。目前西医治疗失眠常采用药物与非药物治疗两种方式：药物主要包括米氮平、非苯二氮类、苯二氮类等，研究表明，长期使用药物会出现耐药性和药物依赖性，因此长期应用安眠药物受到一定限制［3］；非药物治疗失眠的方式包括睡眠卫生教育、睡眠约束、刺激行为及矫正疗法等。耳穴压豆是中医非药物治疗失眠的常用疗法之一。研究表明，耳部有丰富的神经、血管、淋巴，耳穴压豆通过刺激相应部位耳穴以通经活络，使耳部的神经末梢和感受器接受刺激并向大脑皮层传导，使之恢复正常的生理性睡眠［4］。耳穴压豆创伤小，无毒副作用［5］，在很多领域疗效显著，已得到广泛应用。目前国内外关于耳穴压豆治疗肿瘤伴失眠（入睡困难、早醒）效果的结论不一致，且目前尚无相关的系统评价作为循证指导。本研究采用Meta分析的方法探讨耳穴压豆改善恶性肿瘤伴失眠患者睡眠的效果，为临床护理工作提供循证依据。

1 资料与方法

遵循Cochrane干预措施系统评价手册和PRISMA指南进行系统评价及Meta分析。

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：所有关于耳穴压豆治疗肿瘤伴失眠患者的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。②研究对象：确诊为恶性肿瘤伴失眠者，恶性肿瘤的诊断由临床表现、病理结果、影像学检查等综合确定。③干预措施：试验组采用常规护理（控制饮食、适当运动、心理调节等）和耳穴压豆或者同时联合其他中医护理综合疗法（如艾灸等）；对照组采用常规护理，常规护理内容与试验组相同。④结局指标：改善失眠的总有效率或匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）。

1.1.2 排除标准 ①会议摘要、综述类文献、重复发表文献、无法查看全文文献、非中英文文献；②数据不完整或缺乏可提取数据的文献；③对照组和（或）试验组有除中医护理以外的措施（如对照组使用西药，试验组未使用）或中药治疗；④确诊为恶性肿瘤前已存在失眠症状的患者。

1.2 检索策略

计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学数据库、PubMed、Web of science、Embase 以及Cochrane Library 公开发表的相关文献，检索时间均为自建库至2021年5月31日。中文检索词为“耳穴压豆or 耳穴埋籽or 耳穴贴压or 耳穴埋豆or 耳穴压籽or 耳穴治疗or 耳穴疗法or 耳穴贴压法or 耳穴按摩”and“失眠or睡眠障碍or干扰睡眠or失眠症or不寐or 不寐症”。英文检索词为“auricular point sticking or auricular acupuncture or ear acupuncture or auricular point sticking therapy or auricular point acupressure”and“ insomnia or sleep disorder or hyposomnia or sleep disturbance or sleepless or sleep quality sleep disturbances or disturbed sleep”。

1.3 文献筛选和提取

文献检索由2 名研究人员独立完成，排除各数据库重复文献；通过阅读文献标题和摘要排除不符合纳入标准的文献；通过阅读全文排除剩余不符合纳入标准（如针对非恶性肿瘤患者的失眠研究）的文献。提取内容包括：作者、年份、随机方法、研究对象（例数、年龄、性别）、干预措施、干预总时长、测量时点、结局指标、病种、治疗方式等。

1.4 文献质量评价

根据Cochrane Handbook（5.1.0）质量评价标准对纳入的文献进行质量评价。评价内容包括随机序列的产生、分配隐藏、研究者及实施者的盲法、结局测量者的盲法、结局指标数据的完整性、选择性研究结果的可能性、其他方面偏倚的来源。每项条目以“低风险、高风险、不清楚”进行评价。由2名研究者独立对每个条目进行评价，评价结果若出现分歧则同第3人商议解决。

1.5 统计学分析

2 名研究人员分别进行文献筛选和纳入、数据提取、纳入研究的质量评价。第3 名人员检查所有结果的一致性，如有分歧则协商解决。采用Revman 5.3.5 软件对数据进行分析。本研究采用标准平均差（standard mean difference，SMD）和比值比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）对评估的相关参数进行评估。使用I²评估异质性大小：I²统计值为0 ～ 50%表示异质性较小，采用固定效应模型进行分析；若I²统计值≥50%表示异质性较大，采用随机效应模型进行分析。若存在明显的异质性，则采用亚组分析寻找异质性的来源。本研究采用单个文献逐一剔除的方法进行敏感性分析，验证结果的稳定性，使用漏斗图评估纳入文献是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索与筛选结果

初步检索文献5 061 篇，去除重复文献2 339篇，剩余文献2 722篇，排除不符合纳入标准的文献2 713篇，最终纳入9篇文献进行分析。文献检索及筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献特征

最终纳入 9 篇［6-14］文献，共计 792 例患者，其中试验组413 例（耳穴压豆组198 例），对照组379 例，9篇文献包含中文文献7篇，英文文献2篇。其中测量时点≤2周的有4篇文献，2～4周的有3篇文献，4～6周的有4篇文献，6～8周的有1篇文献，未提及测量时点的有1篇文献。有2篇文献两组同时使用西药，有4篇文献使用中医综合护理，仅有1篇文献使用了安慰剂对照。有6篇文献报告了改善失眠有效率的结局指标，有8篇文献报告了PSQI的结局指标。纳入文献的基本特征详见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献质量

纳入的 9 篇文献中有 6 篇［6-7，9，11-12，14］使用了随机数字表法分组，1 篇［13］文献使用 1∶1 抽签的方法分组，2 篇［8，10］文献未提及分组方法。仅有 2 篇［9，14］文献设置了分配隐藏，评价为低风险，其余文献均未报告。仅有1 篇［14］文献实施安慰剂，对受试者实施了盲法，虽然本研究无法对实施者实行盲法，但不会对本研究结果产生影响，因此评价为低风险。仅有2篇［9，13］文献交代了结局测量者的盲法，其余文献均未报告。3 篇［9，13-14］文献失访率均在 20%以下并且明确报告了脱落及失访的原因；6篇［6-8，10-12］文献虽然提到随机分组的人数和结果分析的人数是相同的，但结果部分没有明确提及本研究是否有脱落和失访，评价为不清楚。8 篇［6-11，13-14］文献中结果部分报告的结局指标均与文献方法部分拟定的结局指标完全一致，评价为低风险，有1篇［12］文献方法部分未明确报告结果部分结局指标的计算方法，评价为不清楚。9 篇文献基线水平均具有可比性，具有明确的纳入、排除标准，3篇［9，13-14］文献进行了样本量估算，评价为低风险；其余 6 篇［6-8，10-12］均未报告样本量估算方法，评价为高风险。纳入研究的方法学质量评价见图2和图3。

图2 纳入文献偏倚风险图

图3 纳入文献偏倚风险总结图

2.4 文献分析结果

2.4.1 耳穴压豆改善肿瘤伴失眠患者失眠有效率的Meta 分析结果 纳入6 项研究7 组数据共计651例患者报道了耳穴压豆改善肿瘤伴失眠患者失眠的总有效率。异质性检验显示，各研究间不存在明显的异质性（P=0.19，I²=31%），采用固定效应模型分析。结果显示，对肿瘤伴失眠患者实施耳穴压豆护理效果优于常规护理（OR= 4.97，95%CI：3.31～7.46）。详见图4。

图4 耳穴压豆对肿瘤伴失眠患者失眠有效率的分析

2.4.2 耳穴压豆对肿瘤伴失眠患者PSQI 的Meta分析结果 纳入8项研究14组数据共计756例患者报道了耳穴压豆对肿瘤伴失眠患者PSQI 的影响。各研究间异质性检验（P<0.001，I²=94%）异质性较大，因此采用随机效应模型进行分析。结果显示，与对照组相比，对肿瘤伴失眠患者实施耳穴压豆护理可以明显降低PSQI（SMD= −1.16，95%CI：−1.70～−0.63）。为了探究异质性的来源，本研究根据不同的干预措施、干预时间的长短、不同测量时间节点、是否使用西药、不同文献质量进行了亚组分析，结果显示，不同的干预措施（I²=95%），不同的测量点（I² = 94%）以及是否使用西药（I² =94%）均具有较大异质性，可能为耳穴压豆改善肿瘤伴失眠患者PSQI 的Meta 分析的异质性来源，详见图5、图6和图7。

图5 不同干预措施对肿瘤伴失眠患者匹兹堡睡眠质量指数的影响

图6 不同测量时点对肿瘤伴失眠患者匹兹堡睡眠质量指数的影响

图7 是否使用西药对肿瘤伴失眠患者匹兹堡睡眠质量指数的影响

2.4.3 偏倚性分析 漏斗图是衡量发表偏倚的常见方法［15］。本Meta 分析中未观察到明显的发表偏倚，详见图8。

图8 耳穴压豆组与对照组改善睡眠有效率的发表偏倚分析

3 讨 论

3.1 纳入研究的方法学质量

本研究共纳入7篇中文文献、2篇外文文献，虽然9篇文献均为B级证据，但异质性差异大，综合评价外文文献设计更严谨，质量相对较高。在该研究设计上除了无法对实施者实行盲法，其他方面的偏倚风险均可通过试验设计来降低，从而提高结果的可靠性。

3.2 耳穴压豆可改善肿瘤伴失眠患者的睡眠效果

睡眠障碍是与肿瘤症发生和治疗相关的重要问题，通常持续时间较长，在肿瘤患者中普遍存在，可以表现为失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停以及昼夜节律性睡眠-觉醒障碍等［16］。睡眠障碍与疾病特有的症状加重、生活质量下降、日常功能受损和临床治疗效果差有关。由于不良的预后和严格的治疗方案，肿瘤患者通常在诊断时、手术后、化疗期间遭受极大的生理和心理痛苦，其睡眠障碍和心理问题的发生风险较高。化疗导致睡眠障碍可能与化疗导致炎症标志物的急性增加有关，当人过度紧张时，自主神经系统会被激活，导致白介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等分泌增加，可能持续数月甚至数年，并导致睡眠障碍［17］。根据传统中医理论，失眠的原因主要是脏腑机能紊乱，尤其是心的温阳功能与肾的滋阴功能不能协调、气血亏虚、阴阳失调等。耳穴压豆是用胶布将药豆准确贴在耳穴处，并施以按、压、捏等外力刺激，使其产生麻、胀、痛等刺激感应，通过神经与经络的传感效应，可以调整内在脏腑与气血失调，从而改善失眠。但在将耳穴压豆引入临床实践之前，仍需要进一步研究。因此，本研究旨在探讨耳穴压豆缓解肿瘤患者睡眠障碍的有效性。

本研究共计纳入9 篇文献，采用的评价指标包括改善失眠总有效率和PSQI。本研究表明，与常规护理相比，对肿瘤伴失眠患者实施耳穴压豆护理可以显著降低PSQI评分，并提高治疗有效率。采用亚组分析的方法，进一步验证了本研究的结果。研究表明，耳穴压豆对成年人群睡眠质量的影响至关重要。Zou等［18］对20名血液透析患者进行了为期8周的耳穴压豆治疗，即患者的神门、交感神经、皮层、心脏和内分泌等穴位接受按摩，发现与对照组相比，耳穴压豆组的PSQI评分下降了（3.75±4.36）分（95%CI：−5.32～ −2.18）。Ko等［19］对30名中国台湾产后失眠妇女进行为期2 周的耳穴压豆治疗（仅神门穴位），结果显示，耳穴压豆治疗使女性的平均PSQI得分降低了3.13分，从（8.7±2.26）分降低到（5.57±2.37）分，治疗前后差异有统计学意义。一项Meta分析对32项已发表的研究进行了回顾和荟萃分析，以确定针灸对睡眠障碍的疗效，结果显示，与对照组相比，中医穴位按摩的患者PSQI 得分总体改善了13%～19%［20］。Kuo 等［13］的研究结果进一步表明，将耳穴压豆治疗期延长至6周，而不是4周，可以取得更好的结果。此外，还应考虑环境因素，安静、舒适的房间，放松、良好的睡眠卫生习惯和干预措施可以减轻患者的睡眠困难。因此，未来的研究人员需控制环境因素。虽然9篇文献均提及按压频次和每次按压时间，8 篇文献提及干预时长，但差异较大，且在按压频率、每次按压时间及干预时长等方面尚未统一，影响了对本研究结果的解释。

在纳入的文献中，Gyeong 等［20］的研究检测了TNF-α、IL-6、C反应蛋白和皮质醇，通过检测细胞因子IL-6 和TNF-α，进一步分析了耳穴疗法对乳腺癌患者血液指标的影响，干预后试验组中这些细胞因子水平显著降低，但对照组治疗前后的差异无统计学意义。在今后研究中，可以考虑增加血液生化指标来评价耳穴压豆的实际效果。此文献还设置了安慰剂组，即在位于耳廓的4 点接受治疗，结果发现，耳廓与试验组耳穴区为明显不同的区域，耳廓治疗是在耳廓的5 个反射点上进行［21］，而此研究仅采用了4点，目的是与试验组使用相同的点数，保证对研究对象的盲法，该设计方法为以后的研究设计提供了较好的参考。该项研究中还为每位患者佩戴了Fibit追踪器，该追踪器可以准确测量24 h睡眠总时间、睡眠效率、睡眠潜伏期和睡眠中觉醒次数，可以降低受试者和测量者主观评价带来的误差，在将来的研究中也可将Fibit 追踪器作为衡量睡眠质量和时间的客观工具。

3.3 研究的局限性和展望

本研究由于纳入的9篇文献方法研究设计差异较大，可能会影响结果的准确性；相同结局指标存在不同的评定标准可能会影响同类指标文献合并后的Meta 分析结果；由于肿瘤患者失眠程度受疾病种类、临床分期、治疗方案、化疗周期等多种因素影响，容易造成研究对象在基线水平不一致，导致找寻异质性来源较为困难。建议后期开展高质量的研究，注重分配隐藏、盲法、结局指标的完整性，同时开展多地域、多种族的更广泛的研究。

本研究结果显示，相较于常规护理，给肿瘤伴失眠患者实施耳穴压豆护理可改善患者的失眠症状且可明显降低PSQI评分，从而提升肿瘤伴失眠患者的睡眠质量，值得在临床进一步推广应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突