黄芪真武汤治疗阳虚水泛型心衰患者的疗效及神经内分泌因子影响

李亚洲，马瑞，卢东磊

（安徽省亳州市蒙城中医院，安徽 亳州 233500）

0 引言

心力衰竭(HF)是任何因素引起的心脏负荷增加、心肌缺血缺氧，心肌细胞凋亡，心脏结构重塑，心脏充盈、收缩功能下降，周围循环血液供应不足的一组临床综合征[1]。患者日常可见活动耐力低、呼吸喘闷急促、足踝水肿等症状。近年我国经济快速发展，人民生活水平提高，高盐高脂饮食促成冠心病、高血压患病率逐年上升，此外我国人口老龄化日趋严重，因此心衰渐渐成为困扰人民生命健康、影响人民生活质量的重要疾病之一[2]。现代医疗水平不断进步，“ARNI”“SGLT-2抑制剂”“金三角”药物的规范使用，以及PCI技术、导管射频消融技术、CRT植入技术等先进医疗手术的开展，心脏病患者的症状及预后得到明显改善[3]。但单纯西药或器械治疗有其局限性，如肝肾功能受损、出血风险高、胃肠道反应大等都是时有发生，而中医药具有双向调节、多途径、多靶点等优势，结合症状、体征，对患者辩证论治，方药化裁，针对性强，疗效突出显著，能够更加明显改善患者临床症状、提高心功能[4]。阳虚水泛证是心衰患者常见的类型，特别多见于长期心衰难以纠正的患者，针对该类患者主以温阳益气，活血利水治疗，本研究主要探讨黄芪真武汤治疗阳虚水泛型心衰患者临床疗效及预后，现报道如下。

1 研究资料

1.1 一般资料

收集自2021年01月至2022年12月蒙城中医院心病科就诊的心衰患者80例，分对照组、研究组各40例。对照组中Ⅱ级12例，Ⅲ级28例，男17例，女23例；年 龄50～80岁，平 均(62±6.85)，病 程6～11年,平均 病 程( 8.01 ±2.96)。研究 组中,Ⅱ级 13 例，Ⅲ级 17 例，男18例，女22例；年龄48～80岁，平均(61±7.36)，病程 6～13年，平均病程 (8.15±2. 89)。两组资料具有可比性，差异无统计学意义(P＞0.05)。本研究符合医学伦理学标准[5]，经我院伦理委员会批准与患者知情同意。

1.2 诊断标准

①西医诊断标准：所有病例依据《中国心衰诊断治疗指南》诊断[6]，符合呼吸困难、大心脏、肺部啰音等临床表现。并结合NYHA心功能分级标准进行分级; ②中医诊断; 依照[7]《中药新药临床研究指导原则》主症：心慌、惊悸、咯喘（痰呈泡沫样）四肢浮肿，怕冷肢寒。次症：烦躁不安、易汗出、面色青灰或白，面唇紫绀，尿少或无伴纳差腹胀，或胸腹水。舌脉：舌淡或胖或边有齿痕，苔白或滑，脉弦或滑或滑数。2项主证+2项次证即可诊断阳虚水泛型心衰。

1.3 入选标准

①符合心衰诊断；②心功能Ⅱ-Ⅲ级且LVEF≤50%；③年龄45-80岁，性别不限；④能够配合医生后期临床治疗及复诊，依从性高；⑤无其他脏器系统病变者。

1.4 排除标准

①药物过敏者；②ALT＞3倍；肾功能异常；③重度心衰伴低血压；④严重感染或其他疾病急性发作；⑤服用其他药物期间。

2 治疗方法

对照组予常规西医治疗：包括诱因祛除、控制原发病、钠水摄入限制、休息为主，严重者吸氧治疗，药物予以沙库巴曲缬沙坦（北京诺华制药有限公司，国药准字J20190001）100mg早晚1片、美托洛尔缓释片（阿斯利康制药有限公司，国药准字J20150044）47.5mg 晨起1片、螺内酯（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31021273）20mg 晨起1片、达格列净片（AstraZeneca AB，国药准字J20170040）10mg 晨起1片、地高辛（赛洛菲制药有限公司，国药准字H33021738）0.25mg 晨起半片，期间药物根据血压、心率调整。研究组在对照组基础上加服黄芪真武汤200mL（由本院制剂中心提供，组成：黄芪20g、熟附片6g、白术12g、白芍12g、茯苓12g、生姜6g），早晚1次，4周1疗程。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1 中医证候学评分

统计治疗前后症状体征积分(气喘、乏力、心悸、气短、浮肿、咳嗽、咯痰、舌苔脉象)，主症轻中重分别赋分 3、6、9 分，次症轻中重赋予1、2、3分，舌苔、脉象分别有则计分3分，无则不计分。

3.1.2 射血分数（LVEF）测定

治疗前后检测两组患者超声心动图并记录EF值。

3.1.3 脑钠肽（BNP）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）检测治疗前后抽取两组患者肘静脉血，采用放射免疫法测定。

3.2 统计学方法

统计学软件统计数据使用SPSS 22.0，计量资料表示为(±s)，组间对比采用独立样本t检验，组内对比则采用配对样本t检验。等级数据表示为例及百分比，采用秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

3.3 结果

3.3.1 中医证候积分比较

两组治疗前对比，P=0.607，具有可比性; 两组治疗后研究组积分优于对照组，差异有统计学意义(P= 0.019，P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者中医证候积分比较 (分，±s)

表1 两组患者中医证候积分比较 (分，±s)

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P＜0.05

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3.3.2 EF值比较

两组治疗前EF值对比，P=0.446，具有可比性；治疗组 EF 提升优于对照组，差异有统计学意义(P=0.007，P值＜0.01)，见表2。

表2 两组患者 EF值比较 (例，±s)

表2 两组患者 EF值比较 (例，±s)

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P＜0.05

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3.3.3 预后指标比较

治疗前两组预后指标具有可比性(P=0.762，P＞0.05)，两组治疗后脑钠肽（BNP）、血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）、醛固酮（ALD）水平均有下降，研究组更优，差异有统计学意义(P1=0.024、P2=0.015、P3=0.019，P＜0.05)。见表3。

表3 两组患者预后指标比较（±s）

表3 两组患者预后指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P＜0.05

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4 讨论

慢性心衰具有病程缠绵持久，迁延难愈、住院反复特点，目前改善心衰症状体征及预后的药物主要以ARNI、SGLT-2抑制剂、β受体阻滞剂类、利尿剂、洋地黄类等，西药也在不断优化，方法多种多样，但部分患者仍然心衰反复发作，生活质量低下，给予社会、家庭带来沉重经济压力和医疗负担，且诸多西药存在不良反应，副作用明显，临床使用受到限制。此时如何提高患者生存率、降低再住院率，如何改善患者自理能力成为一个难题，中医药在慢性心衰治疗中的推广和应用提供了机会。

中医学中“心悸”“喘证”“痰饮”等疾病相当于西医的心衰，属本虚标实，本虚以“气虚”“阳虚”“阴虚”多见，标实以“水邪”“痰饮”“瘀血”为主。早期心气受累、阳气虚损，心气不足则推动乏力，心阳亏虚则鼓动不足，血液瘀阻；中晚期心阳亏虚日久，累至脾肾之阳，脾阳不足则津液运行受阻，痰饮内聚，肾阳亏损则阳不化水，输布失常，溢于肌肤，水邪泛滥。故心衰早期心气虚，中期心阳亏损，晚期脾肾阳虚病理产物生成。因心衰病长，日久往往以心、脾、肾阳虚，加之瘀血、水肿、痰饮生成，即阳虚水泛证多见，以温阳益气治本、活血利水治标，标本兼顾。真武汤是张仲景治疗阳虚水泛证的经典方，本方在此基础上加用黄芪20g而成，更加强调补气的作用，从根本上补益心脾肺之气，清心脾肾之水，助心脾肾之阳。

方中黄芪补心、肺、脾之气，补宗气、贯心脉、助呼吸，畅通血脉；附子补脾肾之阳，肾阳足则化气行水，脾阳充则土能制水；茯苓性平，渗湿利水，使水有去处，兼可健脾，能缓纳差腹胀之状；白术主以健脾助运化，一则运化水谷之精，一则运化津液；白芍，一者利小便，一者敛阴缓急，伍白术调节肝脾，缓附子之温燥、生姜之辛散，后期可敛阴防汗多伤气；生姜温散水湿，为佐使之用，既可助附子温阳，亦协茯苓、白术祛除水湿。

现代提取黄芪有效成分发现，黄芪皂苷可以改善心肌线粒体功能，刺激脂肪酸氧化，增加bFGF、VEGF的表达，能抑制心脏肥大、延缓心肌纤维化、保护心肌细胞免于凋亡[8]。黄芪多糖能够降低TG，抗动脉粥样硬化，抑制心脏微血管凋亡，降低血液炎性因子，逆转心室重塑[9]。附子多糖能够抑制血管平滑肌凋亡钙化，抑制心肌细胞凋亡以及提高自噬活性。且附子通过激动β2受体发挥保护心肌细胞等作用。附子具有强心作用，主要因其兴奋和激动α受体、β受体，释放儿茶酚胺，激活反向 Na+/Ca2+交换体使细胞内的钙离子浓度高以及激活钙调磷酸酶有关[10]。茯苓多糖具有保肝抗炎，增强机体的免疫功能，增强细胞免疫和体液免疫，对于心源性肝淤血、肝硬化引起的纳差恶心具有一定作用，同时一定程度上可以降血糖、抗抑郁，作用机制可能与调节神经递质和NLRP3炎症小体信号通路有关，起到保护血管，改善心衰症状的作用[11]。白术含有白术内酯Ⅱ、Ⅲ抑制血小板活化,减轻炎症反应及心肌纤维化，同时能够提高免疫力，减少心衰发作诱因，减少心衰患者胃肠道反应，增加药物依从性[12]。白芍含有芍药苷，能够上调 PTEN通路;下调TGF-β1/Smad 通路;抑制 p38 MAPK通路，改善心肌损伤、提高胰岛素敏感性及免疫功能[13]。生姜中6-姜辣素，增加心脏SEACA2a蛋白表达,改善心功能；激活PI3K/Akt通路，可以强心、杀菌抗炎、参与细胞凋亡、DNA 损伤、免疫炎症等过程[14]。邹吉涛,钱舒乐等[15]对真武汤治疗心力衰竭伴利尿剂抵抗Meta分析中发现真武汤能够明显增加心衰患者24小时尿量、降低BNP，增加心脏射血分数。周洪武,程时杰等[16]通过加味真武汤对心肾阳虚型慢性心衰患者的临床疗效研究发现，加味真武汤能够更加明显降低血清氨基末端脑钠肽(NT-proBNP)，癌抗原125(CA125)，改善患者临床EF值，降低中医证候学积分。何皓颋,方奕芬[17]通过临床研究发现在阳虚水泛型冠心病心衰心室重构中予以加味真武汤效果较好,不仅可抑制心室重构,同时由于在阳虚水泛型冠心病心衰过程中miRNA-133a和miRNA-21均下调,故上调miRNA-133a和miRNA-21表达量可阻止阳虚水泛型冠心病心衰心室重构,起到保护心脏功能的目的。

通过本临床研究可以发现，本方可以更加明显降低心衰患者中医证候积分、BNP、ALD、AngⅡ水平，提高EF值，能够一定程度上弥补单纯西药治疗的局限性，具有改善心衰预后，降低再住院率、死亡率，值得进一步研究和推广。本研究尚有不足，样本量少，有待加大规模，深入探索。