局部进展性肾癌术后靶向治疗的研究进展

文/蔡家栋，龙慧民

局部进展性肾癌在临床上指的是伴有区域性淋巴结转移或者下腔静脉瘤栓、肾静脉瘤栓、肾窦脂肪组织、肿瘤侵及肾周脂肪组织（但是并没有超过肾筋膜），没有远处转移肾癌。2010年局部进展性肾癌临床分期是III期，伴有肾上腺受侵，目前被纳为Ⅳ期。2010年，新发病的患者＞58000例确诊患者，局部进展性肾癌大约在其中占据17%。手术治疗后得到良好的效果，其中大约31%的患者在手术后的3年出现了转移或者复发。所以需要寻找较为有效的术后辅助性药物，由此降低肾癌术后进展风险，这也是目前最需要解决的问题。靶向药物和传统细胞因子、放化疗治疗对比，可以延长患者总生存期、无进展生存期，提高生活质量。舒尼替尼、索拉菲尼等分子靶向药物术前使用，可以降低肿瘤侵袭性，减少肿瘤负荷，为之后的治疗创造条件。将靶向药物应用在局部进展性肾癌治疗时，产生的效果引起了较多医生的注意。

1 局部进展性肾癌的特点

1.1 局部进展性肾癌的特点

局部进展性肾癌在临床中被称之为局部晚期肾癌。最新的世卫组织肾癌病理分期中包含较多种肾细胞癌，其中比较常见的病理学类型有：肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、集合管癌、嫌色细胞癌，所以治疗方案需要根据病理类型进行制定，有效帮助患者改善身体状况。

1.2 手术治疗的不足和作用

治疗局部进展性肾癌的主要方法为根治性肾切除，已有较多患者受益。手术可以将原发灶切除，但是部分患者在手术后出现转移或者复发的风险，如果合并高危因素的患者风险会更高。对于某些双侧肾癌、孤立肾、肾功能不全的患者，保留肾单位手术是目前治疗的唯一方式，但是手术后转移或者复发的风险较高，所以在治疗过程中会受到较多挑战，需要合理并且有效的术后辅助治疗改善预后。

2 分子靶向药物的分类、 作用及不良反应

临床上对于肾癌的主要药物被分为两种：①血管内皮生长因子受体抑制剂，经过抑制肿瘤血管形成发挥抗肿瘤效应。酪氨酸激酶抑制剂是结合血小板源生长因子受体和血管内皮生长因子受体抑制血管内皮生长因子信号通路，发挥抗肿瘤效应，例如帕唑帕尼、索拉菲尼、舒尼替尼等。②mTOR抑制剂，经过抑制肿瘤细胞中的信号转导通路，抑制肿瘤细胞分裂，帮助凋亡，例如依维莫司、替西罗莫司等。分子靶向药物副作用有：高血脂、造血系统不良反应、胃肠道反应、乏力、继发性高血糖、循环系统、皮肤反应、疲劳等。和细胞毒性的药物实施对比，分子靶向药物发生严重副作用概率较低，不存在毒性蓄积，大多数发生的不良反应是可逆的，停药或者减量可以被控制，所以大多数的患者有一定的依从性和耐受性，适合长时间维持治疗。

3 靶向药物的姑息治疗及术前辅助治疗

3.1 mRCC的靶向药物治疗

分子靶向药物可以改善患者预后。较多研究中的其中一项为多中心III期临床试验，结果说明，索拉菲尼治疗会导致患者的无病生存期延长，死亡率降低。欧洲较多国家参加的开放性非对照研究EU-ARCCS，国内开展的多种研究结果和此结果相似。舒尼替尼和索拉菲尼治疗效果有相似之处。根据以上研究显示，中国泌尿外科指南2014版、美国国立综合癌症网络指南、欧洲泌尿外科协会指南均将索拉菲尼、舒尼替尼作为局部进展性肾癌术后靶性治疗的一线药物。

3.2 术前靶向治疗

手术前使用靶向药物可以缩小肿瘤体积、消灭微小转移灶、降低侵袭性，提高手术切除成功的概率。判断药物的敏感性，可以为之后的治疗提供更加准确、可行的方案。对于多种因素例如心肌梗死、高血压等导致手术延迟的患者可以达到治疗、控制肿瘤的作用，为之后的治疗以及合适的手术时间创造更多的条件。靶向药物手术前对患者辅助治疗的效果被多数医生所认可，主要争论为手术前使用药物的周期、手术时机、停药时间等方面。大多数的研究都认为服用药物3～4个月之后就进行手术治疗，但是后者因为多种影响因素：药物不良反应、敏感性、个体差异等，并没有达成共识，治疗的标准、规范化需要较多的样本进行实验。

4 术后靶向治疗

局部进展性肾癌患者手术后短期内发生转移或者复发，预后效果较差，所以填补局部进展性肾癌患者手术后辅助治疗的空白，也是近几年中研究的主要方向。

首先舒尼替尼严格按照加利福尼亚大学洛杉矶分校整合分期系统评分筛选研究对象，筛选舒尼替尼、索拉菲尼的条件比较宽松；在病理类型中，舒尼替尼是将透明细胞癌作为主要研究对象，舒尼替尼或索拉菲尼研究对象比舒尼替尼复杂。舒尼替尼、索拉菲尼因为不良反应降低服用药物的剂量患者比例超过高于舒尼替尼，药物减量对于最终的试验结果有影响。经过建立包含病理分型、分期分级、基因类型等相关因素评价系统，筛选出受益患者。研究显示，肿瘤的进展和形成、诸多的信号痛苦有相关性，如果某一个通路被阻断，其他信号通路被加强，所以靶向药物联合使用会给予患者更好的临床效果，这在之后的研究中被证实。

局部进展性肾癌术后靶向治疗有一定的进展，效果超过传统的免疫治疗，但是肾癌组织学类型比较复杂，类型不同发病机制也会有所不同。人们对于调节机制和信号传导通路作用认识并不完全，在临床中有较多需要解决的问题，都需要进行更多的研究探索。

阿昔替尼是通过辉瑞公司研制的药物，属于第二代VEGFR抑制剂，2012年1月美国食品药品监督管理局批准上市，使用在其他全身药物治疗无效的晚期肾癌中，选择性的作用在VEGFR3、VEGFR2、VEGFR1，阿昔替尼是经过抑制VEGF介导的内皮细胞增殖和存活抑制肿瘤生长。阿昔替尼在治疗肾癌患者中产生的不良反应为：乏力、手足综合征、消化道反应、高血压等，但是不良反应是可耐受的，所以使用过程比较安全。

综上所述，在局部进展性肾癌术后辅助治疗中应用分子靶向药物是目前临床中的热点，但是缺少足够的临床数据支持和行业标准，并没有达到令较多学者所满意的效果，所以需要更多的关注。随着研究技术不断地发展，内容不断的推荐，基因表达分析和基因组测序等技术的发展和靶向药物的联合，可以为分子靶向药物术后辅助治疗开辟出新型的研究道路。