经导管主动脉瓣置换术治疗二叶式主动脉瓣狭窄的现状及展望

胡泼 王力涵 刘先宝 王建安

主动脉瓣二叶式畸形（bicuspid aortic valve，BAV）是成人最常见的先天性畸形，其发病率大约为1%~2%[1]。其可导致瓣膜快速钙化沉积、过早纤维化及瓣膜僵化，这些因素导致BAV患者甚至比常规三叶式主动脉瓣（tricuspid aortic valve，TAV）患者提前10年出现主动脉瓣狭窄或反流[2]。经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）目前已经成为症状性重度主动脉瓣狭窄的一线治疗方案[3-4]。然而，BAV由于存在瓣膜钙化程度严重且不对称、主动脉窦大小不对称及合并升主动脉病变等情况，往往被排除在关于TAVR与外科手术的随机对照试验之外[5]。因此，目前关于BAV的主动脉瓣狭窄患者，指南仍推荐外科手术作为首选治疗方案[3-4]。然而，国外＞80岁患者及外科手术高危患者中有超过20%为BAV[6]，且我国需行主动脉瓣置换术患者中BAV患者比例较西方国家更高[7]。随着术前评估方法的改进、TAVR器械的升级以及术者经验的积累，目前BAV已不再是TAVR的手术禁忌证，以下对TAVR应用于BAV的研究进展作一述评。

1 二叶式主动脉瓣的解剖学分类

二叶式主动脉瓣的解剖学特点往往需要CT检查明确。BAV解剖变化较多，包括脊数目不同（无脊、1或2道脊）、瓣叶融合方式不同、瓣叶融合程度不同（部分或完全融合）等[5]。目前关于BAV的分型方法较多，其中较常用的为Sievers and Schmidtke提出的分类方法：BAV分为Type 0（无脊）、Type 1（1道脊）及Type 2（2道脊）[8]。Jilaihawi等[9]基于是否存在嵴及交界区的数量提出专门针对TAVR手术的BAV分型：无嵴二叶瓣（两处交界区，无嵴，类似Sievers Type 0），有嵴二叶瓣（两处交界区，有嵴，类似Sievers Type 1），功能性二叶瓣（3个瓣尖，3处交界区）。Jilaihawi等[9-10]之所以提出该分类方法是因为BAV患者行TAVR出现的手术并发症与嵴及交界区的情况密切相关[9-10]。近期发表的专家共识对BAV的解剖学分类命名以及分型进行了规范与细化[11]：（1）融合型BAV，最多见，大约占90%~95%，其解剖学特点为3个主动脉窦（其中两个窦融合，左右融合最常见），两片形状大小不同的瓣叶，两处交界区，脊比较常见；（2）双窦型BAV，大约占5%~7%，其解剖学特点为两个大小接近并比较对称的主动脉窦（左右分布最常见），两片形状大小相同的瓣叶，两处交界区，没有脊；（3）部分融合型BAV，该类型较少见，其解剖学特点为3个主动脉窦，形状大小相同的瓣叶，3处交界区（其中1处可见融合，但通常＜50%瓣叶长度），脊很小。BAV患者往往合并主动脉病变，该共识还将BAV合并的主动脉分为3种类型[11]：（1）升主动脉扩张型；（2）主动脉根部扩张型；（3）广泛扩张型（主动脉根部、升主动脉、主动脉弓均扩张）。

2 TAVR治疗BAV重度狭窄的相关临床研究

基于一系列高质量随机对照研究，目前TAVR已可应用于所有症状性重度主动脉瓣狭窄患者[3-4，12-16]。尽管这些随机对照试验将BAV排除在外，但临床实践中仍有部分患者由于高龄、手术高风险或是其他禁忌证而接受TAVR治疗。Mylotte等[17]进行了一项关于BAV患者的研究，该研究采用第一代TAVR器械证实TVAR应用于BAV患者可行。该研究也发现BAV患者接受TAVR治疗＞2级瓣周漏比例高达28.4%，起搏比例为23.2%。Perlman等[18]将新一代TAVR球囊扩张瓣（Sapien 3）应用于BAV患者，结果提示上述并发症明显减少。该研究共入选51例患者，所有患者均未行瓣中瓣，也均未出现中等量及以上瓣周漏。由此该小样本研究提示新一代器械可显著改善BAV人群TAVR治疗临床结局。另一项更大样本多中心队列研究进一步证实了这一结论。该研究入选了来自欧洲、北美及亚太地区20家中心的301例BAV引起的主动脉瓣狭窄患者[19]。其中共有199例患者接受了第一代TAVR瓣膜（Sapien XT瓣膜87例，CoreValve瓣膜112例），102例患者接受新一代瓣膜（Sapien 3瓣膜91例，Lotus瓣膜11例）。相较于第一代瓣膜，新一代瓣膜瓣中瓣比例更低（1.0%比6.5%，P＜0.05)，中等量及以上瓣周漏比例显著减少（0.0%比8.5%，P＜0.01)，而器械植入成功率也明显提高（92.2%比80.9%，P＜0.05）。但两者在主要一级终点方面比较差异无统计学意义（30 d全因死亡4.5%比3.9%，脑卒中2.5%比2.0%，危及生命的出血3.5%比2.9%，主要血管并发症4.5%比2.9%；均P＞0.05）。这项多中心队列研究提示对于BAV患者而言应用新一代瓣膜行TAVR治疗的临床结局明显优于第一代瓣膜。

虽然相关研究证实了TAVR应用于BAV患者的安全有效性，但由于存在入组患者基线情况的不一致性，因此无法直接得出结论认为TAVR应用于BAV与TAV患者比较差异无统计学意义。Makkar等[20]将美国胸外科医师协会/美国心脏协会（STS/ACC）TVT注册研究数据通过倾向性评分匹配的方式比较了BAV患者与TAV患者接受TAVR治疗的预后情况。连续入组该注册研究一共81 822例患者，最终匹配2 691对接受新一代球囊扩张瓣膜（Sapien 3瓣膜）的患者进行分析。两组30 d全因死亡率（2.6%比2.5%，HR=1.04，95%CI：0.74～1.47）及1年全因死亡率（10.5%比12.0%，HR=0.90，95%CI：0.73～1.10）差异均无统计学意义（均P＞0.05）。类似的，两组在术后30 d中度以上瓣周漏（2.0%比2.4%）及术后1年中度以上瓣周漏方面（3.2%比2.5%)差异也均无统计学意义（均P＞0.05）。但是，BAV组术后30 d脑卒中发生率高于TAV组（2.5%比1.6%，HR=1.57，95%CI：1.06～2.33）。幸运的是BAV组脑卒中发生率并不是很高，两组在1年生活质量评分改善方面差异无统计学意义（P＞0.05）。另一项关于TAVR应用于BAV及TAV患者的Meta分析也得出了类似结论[21]。该Meta分析入选了13项相关研究，分析发现两组不仅30 d（OR=1.13，95%CI：0.88～1.46）及1年（OR=1.02，95%CI：0.77～1.37）的死亡差异无统计学意义，脑卒中差异也无统计学意义（均P＞0.05）。

3 二叶式主动脉瓣狭窄诊治的最新指南推荐

目前尚无确切有效的药物能够治疗BAV狭窄及伴发的主动脉病变，传统的治疗手段仍是外科手术。对于有临床症状、合并主动脉瓣重度狭窄、外科手术风险为低中危,特别是合并升主动脉瘤、复杂冠脉病变或是其他瓣膜病变的BAV患者，外科手术是其首选治疗方案[3-4]。根据患者年龄（＞75岁）、手术风险（外科手术高风险或禁忌），经术者充分评估权衡利弊，TAVR可作为外科手术的替代方案治疗重度症状性二叶式主动脉瓣狭窄[3-4]。单纯的主动脉瓣球囊扩张术可作为拟行TAVR或是外科手术的BAV患者的桥接手术[4]，但考虑到该术式存在较高的风险仍需心脏瓣膜团队充分讨论[22]。

4 TAVR治疗BAV重度狭窄的手术策略

对于BAV患者的TAVR手术治疗，选择合适尺寸的瓣膜至关重要，一旦尺寸不合适，相关手术并发症将显著增加。对于BAV钙化程度严重的患者，按照传统基于主动脉瓣环大小来选择瓣膜尺寸的方案，往往会导致瓣膜偏大，出现瓣膜植入过深、瓣膜移位、瓣周漏发生率高、起搏比例高等问题。王建安教授发现BAV患者，尤其是伴有严重钙化的BAV，在瓣膜植入前的球囊预扩张时有明显的“腰征”，这说明瓣膜植入后真正受力的部位主要在主动脉瓣环上方，而非既往传统认为的瓣环。因此对于此类患者评估瓣上结构对于瓣膜尺寸的选择至关重要。目前国内外一些中心利用CT分析来评估瓣上结构，如LIRA法[23]。该方法主要基于CT影像在瓣环上找到LIRA平面（即实际的瓣膜锚定平面），通过计算LIRA平面大小来确定瓣膜尺寸，然而目前关于LIRA平面的确定方法尚有争议。另外也有学者提出CRISPER法[24]：该评估方法也是基于CT影像，第一步评估钙化情况，如果主动脉钙化容积＞300 mm3，那么瓣膜尺寸减小1 mm；第二步评估脊的情况，若脊的长度超过周长平均径的1/2，那么瓣膜尺寸减小1 mm，并且如果脊的部位严重钙化，瓣膜尺寸再减小0.5 mm；如果患者为Type 0型BAV则跳过第二步。这种方法看似比较客观量化，但是这种静态人为的加减法很难准确反映高血流动力学状态下瓣环及瓣环上结构与瓣膜的相互作用。实际上，瓣膜植入前球囊预扩张时的“腰征”恰恰是一种客观征象，动态反映了瓣膜植入后的具体锚定点及锚定平面的大小，可避免主观地找个平面或通过加减法的臆测。王建安教授团队前期开展了试点研究，在国际上首次提出“杭州方案”，即根据球囊评估瓣环上结构，根据瓣环上结构选择瓣膜尺寸，适度高位释放。该研究分析发现92%的二叶瓣畸形患者TAVR术中选择了小一号或小两号的瓣膜，手术成功率100%，无一例中重度瓣周漏发生，无起搏器植入，未发生严重并发症[25]。

在制定好瓣膜尺寸选择策略的同时，选择瓣膜类型也十分重要。既往的一系列研究均提示新一代TAVR瓣膜显著改善了BAV患者手术预后，因此BAV患者优选新一代瓣膜是明确的。BEAT注册研究比较了球囊扩张瓣（Sapien 3）与自膨胀瓣膜（CoreValve Evolut R/PRO）在TAVR患者中的应用[26]。该研究共入选353例患者（242例Sapien 3 111例Evolut R/PRO），通过倾向性评分匹配分析发现两组器械植入成功率差异无统计学意义（Sapien 3=85.7%比Evolut R/Pro=84.4%，P＞0.05）。手术相关并发症如心包压塞、瓣中瓣、转外科开胸、起搏器植入、栓塞事件、冠状动脉（下称冠脉）闭塞等均差异均无统计学意义（均P＞0.05）。1年随访分析两组全因死亡及心血管死亡差异无统计学意义。球囊扩张瓣有更高的残余压差[平均跨瓣压差（8.5±4.0）mmHg比（11.4±4.2）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），P＜0.01]，而自膨胀瓣膜组1年随访时中度以上瓣周漏发生率更高（9.3%比0%，P＜0.05）。这项小样本非随机对照研究提示BAV患者选择球囊扩张瓣膜或是自膨胀瓣膜似乎均可行，但需要更大样本的随机对照研究证实。BAV患者选择何种类型的瓣膜应该基于瓣膜自身特点、病变解剖学结构及与周围组织的相互关系决定。

5 TAVR治疗BAV重度狭窄的并发症预防

冠脉闭塞是TAVR术中致命性的并发症，文献报道BAV患者采用现有的瓣膜行TAVR手术冠脉闭塞率为0.2%~1.8%[20，27-30]。尽管BAV患者的主动脉窦往往更大、冠脉起始高度更高[5]，由于BAV患者瓣叶体积更大，因此对于临界的主动脉窦及冠脉高度其冠脉闭塞风险比TAV患者更高。同时，如果无冠窦及右冠窦之间存在钙化的脊，在瓣膜释放后由于力量的不对称可造成瓣膜向左冠窦挤压继而增加左冠闭塞风险。另一方面，BAV患者冠脉开口往往更接近于融合脊，特别是当瓣叶又长又大时，冠脉闭塞风险将明显增加[5]。对于术中存在冠脉风险或是后续可能需要处理冠脉的BAV患者选择较短的瓣膜或是针对环上瓣采用瓣膜缝合处对齐技术十分必要[31-32]。

目前的研究提示BAV患者脑卒中风险高于TAV患者[20]，这是因为BAV患者钙化负荷更重，BAV患者往往需要预扩与后扩，还因为解剖结构相对复杂导致操作时间更长，这些都增加了脑卒中风险[26]。因此对于脑卒中高风险的BAV患者采用脑保护装置可能较为合理[28]。脑保护装置的样式比较多，其发挥功能的主要结构为其较为细密的滤网，能够阻止血栓、瓣膜碎片等微小结构随血流进入脑血管造成栓塞，一般放置于主动脉弓、头臂干、颈总动脉等主干血管。研究发现，TAVR术中使用脑保护装置与不使用相比，新发微小梗死灶数量及面积明显减少，然而脑卒中的发生率及神经功能的保护比较差异无统计学意义[33-35]。原因可能在于：首先，TAVR患者的脑卒中发生率本身比较低，需要大样本研究；其次，TAVR患者除了术中会发生脑卒中，部分患者术后也会发生脑卒中；再次，TAVR相关脑卒中除了与操作相关，还与患者是否发生心房颤动及术后采取的抗栓方案密切相关。同时目前关于脑保护装置的研究并未专门针对术中栓塞风险更高的BAV人群，因此严格挑选患者对于脑保护装置而言至关重要。

6 展望

综合目前的临床研究以及临床证据，BAV导致的主动脉瓣狭窄行TAVR治疗是安全可靠的，已不再是TAVR手术的禁忌证。相信随着临床研究的深入以及手术器械的改进升级，临床医师能更从容地将TAVR应用于BAV患者。