肿瘤心脏病学现状和最新研究进展

沈珈谊 吕玲春 韦铁民

2017 版的《全球疾病负担研究报告》指出心脑血管疾病、肿瘤和慢性呼吸系统疾病分别位列死亡负担的前3位[1]，说明肿瘤已成为当今人类死亡的最主要原因之一。近些年诊疗技术不断发展，肿瘤患者生存期延长，肿瘤患者患心血管疾病风险亦增加。目前肿瘤治疗导致的心血管疾病已成为癌症生存者的第二大死亡原因，且发生心脏瓣膜疾病、冠状动脉（冠脉）疾病、全身血管疾病、免疫相关疾病和血栓疾病等疾病风险显著增高。有研究表明肿瘤患者心脏原因引起的死亡率增高8.2倍，长期存活的患者发生心力衰竭的风险性增高15倍[2]。由此肿瘤心脏病学这一交叉学科应运而生，目前已进入快速发展时代。本文对肿瘤心脏病学现状和最新研究进展作一综述。

1 肿瘤心脏病学发展历史

早在20世纪六七十年代[3]，柔红霉素作为第一代蒽环类药物的出现极大地改善了白血病患者的预后，然而短短数年后便发现其可引起心力衰竭等严重心血管不良反应。2000年美国MD Anderson肿瘤中心设立第一家“肿瘤心脏病学单元”，此后麻省总医院、梅奥诊所、克利夫兰诊所等国外著名的医疗机构均设立肿瘤心脏病学的门诊[3]。2015年12月在肿瘤专业医院——哈尔滨医科大学附属肿瘤医院成立心内科门诊。之后肿瘤心脏病门诊在国内接连开设，2016年中国医学科学院阜外医院和2021年复旦大学附属中山医院开设了肿瘤心脏病学门诊。国际上众多肿瘤心脏病学相关指南也陆续发布[4]，2012年欧洲肿瘤内科学会发布了《临床实践指南：化疗、靶向药物和放射治疗引起的心血管毒性》，2016年加拿大心血管病学会发布了《癌症治疗心血管并发症评估和管理》，2017年美国临床肿瘤学会发布了《成年癌症幸存者心功能不全的预防和监测临床实践指南》，2019年《美国心脏病学会杂志》（JACC）创立了子刊《JACC：CardioOncology》。国外的肿瘤心脏病学这一交叉学科在快速发展，近年来在国内也相继成立了多个肿瘤心脏病学学术团体和协会，2017年黑龙江省医学会肿瘤心脏病学分作为国内首个肿瘤心脏病学学术协会成立，2018年中国抗癌协会成立了包括肿瘤心脏病学在内的16个新建专委会。

2 抗肿瘤药物治疗的心脏毒性

2.1 化疗药物

2.1.1 蒽环类蒽环类药物致心脏毒性的机制包括：与铁离子反应生成活性氧自由基，导致氧化应激水平增加；会造成DNA、RNA、蛋白质及脂质的损害；心肌细胞损伤和凋亡[5]。蒽环类药物引起急性心脏毒性的发生率为1.0%、慢性为1.6%～2.1%，迟发性为1.6%～5.0%[5]。蒽环类药物的心脏毒性特点是存在剂量依赖性、进展性和不可逆性。2015年一项回顾性分析研究发现：在2 625例接受蒽环类药物治疗的肿瘤患者5.2年的随访时间内，其心血管不良事件发生率约8.6%[6]。2019年的研究表明动物实验（猪模型）中通过心脏磁共振（cardiovascular magnetic resonance，CMR）来评估阿霉素引起的心脏毒性，阿霉素引起心脏毒性的最早CMR参数是6周时的T2弛豫时间延长，心脏磁共振T2序列检测出心内胶质细胞水肿的产生是阿霉素引起心脏毒性最早的标志物[7]。

2.1.2 抗代谢类药物抗代谢类药物致心脏毒性的机制包括：抑制胸苷酸合成酶及干扰RNA的转录；影响DNA及蛋白质的生物合成等。代表药物5-氟脲嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）心脏毒性的发生率大约为4%，卡培他滨心脏毒性的发生率大约为10%[8]。中山大学附属肿瘤医院陈功教授牵头[9]，首次在中国肿瘤患者中评价得出5-FU心脏毒性发生率为25%，卡培他滨心脏毒性发生率为33.8%。有案例报道人体内吉西他滨（gemcitabine，GEM）积累到一定量时可能诱发心律失常，且初发心律失常往往具有可逆性[10]。Alam等[11]报道了1例63岁男性膜腺癌患者GEM治疗后在第5周期出现肺水肿和心力衰竭症状的个案。

2.1.3 抗微管类药物抗微管类药物心脏毒性的机制包括：诱导和促使微管蛋白的聚合；抑制微管解聚；损伤心肌细胞和血管的内皮细胞；影响正常细胞的有丝分裂[12]。代表性药物紫杉醇的心脏毒性发生率约为15%，多西他赛所引发的心力衰竭的发生率高达8%。回顾性分析显示约14%使用了紫杉醇的患者发生了心脏毒性，其中最常见的表现就是窦性心动过速[13]。对使用紫杉醇患者的15个月随访研究发现：表现为无症状性心动过缓的心律失常发生比例为26.8%，而且合并冠心病的患者心律失常发生率高达37.31%[14]。

2.1.4 烷化剂药物烷化剂致心脏毒性的机制包括：内皮细胞损伤；心肌细胞的损伤继发性出现水肿；形成血栓；间接引起心肌缺血[15]。环磷酰胺治疗的患者中7%～28%的患者会出现心脏毒性；其他化疗药物与异环磷酰胺合用时，约17%的患者出现心脏毒性表现。使用长春新碱、顺铂和博来霉素联合化疗的患者，稳定性心绞痛和急性冠脉综合征的发生率达38%。烷化剂中顺铂和环磷酰胺的心脏毒性具有剂量依赖性，会引起左心室功能障碍、心包积液和心肌炎等症状。有个案报道顺铂治疗会引起QT间期延长综合征[16]。一项研究对接受顺铂治疗的睾丸癌患者随访至少10年，发现6%患者发生急性心肌梗死和心绞痛，7.1%被确诊为冠脉相关疾病，33%患者存在左心室主动松弛功能受损、左心室顺应性降低或左心室僵硬度增加等症状[17]。

2.2 靶向药物靶向药物治疗相关心血管毒性较化疗药物的发生率低，但有些药物仍值得关注，例如近年来研究较多的酪氨酸激酶受体2（erythroblastic oncogene B-2，ErbB2）的 人 源 化 单 克 隆 抗体——曲妥珠单抗。其心脏毒性的机制为：通过阻断人表皮生长因子受体-2（human epidermal receptor 2，HER2）的信号传导，使心肌细胞内活性氧产生过量并且累积，导致心肌细胞凋亡水平增加。Lindenfeld等[18]的研究表明，蒽环类与曲妥珠单抗药物联合时，会大大增加心血管不良反应的发生率，可高达27%。合并症多为无症状性左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降及慢性心力衰竭。2019年一项前瞻性的队列研究[18]纳入8 812例乳腺癌患者，中位随访时间为5.4年，结果显示曲妥珠单抗组的心力衰竭累积发生率在短期和长期都较单用化疗药物组高，靶向药物组的早期心力衰竭的风险系数为其8.7倍，晚期心力衰竭风险系数为其1.9倍。2019年一项临床研究发现使用VEGFi（VEGF靶点抑制剂）后，两组的平均收缩压和舒张压均升高[19]。

2.3 免疫抑制剂免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为癌症患者带来显著生存获益的同时，伴随发生的是多种免疫相关不良反应。但是ICIs的心脏毒性发生率相对较低，基于世界卫生组织（World Health Organization，WHO）全球不良反应数据库的分析显示，在总共106 025例ICIs不良反应报告中，心脏不良反应占2.09%。根据2019年WHO药物监测数据报告显示，自2009年至2018年1月共报道了613例ICIs相关致死事件[20]。总共有52例为心脏不良反应引起的死亡。而在所有心脏相关不良反应中，最多见的是心肌炎（14.1%）。根据2019年发布的《SITC免疫检查点抑制剂相关毒性管理专家共识》[21]中调查得出ICIs能够导致的心脏相关并发症类型较多：（1）传导疾病：如房室传导阻滞；冠脉疾病：如动脉粥样硬化斑块破裂、急性心肌梗死、冠状血管炎；（2）心肌炎：如心力衰竭、室性心律失常；（3）心包炎：如心包积液、心包压塞；（4）非炎症性左心室功能障碍：如心力衰竭、心碎综合征[22]。有研究显示，接受ICIs治疗后，20例患有黑色素瘤的奥地利人在接受ICIs治疗后，癌症患者大动脉的氟代脱氧葡萄糖摄取量显著增加，提示大动脉炎症加剧[23]。

2.4 内分泌治疗药物对于乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌等癌症的治疗，临床上经常使用他莫昔芬、来曲唑、依西美坦等激素类药物。内分泌治疗药物引起患者体内雌激素水平的下降，继发性的影响患者的血脂和血压稳定情况，继而诱发外周血管的动脉粥样硬化[24]。Arrthony等[25]对25项研究荟萃分析发现，他莫昔芬治疗后深静脉血栓发生率较高，而心绞痛、心肌梗死的发生率较芳香酶抑制剂低。肿瘤患者使用芳香酶抑制剂后心血管事件的发生风险增加了19%。有研究结果显示使用来曲唑和阿那曲唑辅助治疗，可使患者的总胆固醇（total cholesterol，TC）和低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平升高[26]。

3 放疗造成的心脏损伤

放疗造成的心脏损伤包括心包损伤、心肌细胞纤维化、缓慢型心律失常、心脏瓣膜功能障碍以及冠脉疾病。放疗造成的心脏损伤的问题因其较高的发生率在临床诊疗中已被诸多学者认识。心脏受到照射后有88%患者存在无症状性心脏病变，而一般人群无症状性心脏病变发病率在10.8%～21.8%。放疗产生的损伤部位分为心包、血管、瓣膜、心肌等部分[27]。有Meta分析表示肿瘤初诊年龄为50岁患者，左侧乳腺癌放疗后心血管病发病风险从22%增至30%左右[24]。丹麦和瑞典的24年连续随访研究左侧乳腺癌放疗患者中心脏平均放射剂量（Dmean）为5～14 Gy的组别心脏病风险远远小于＞55 Gy组别[28]。在临床上没有可逆性的减轻放射性损伤的方法，最直接有效的方法就是降低心脏辐射受量，现今放疗对于下乳腺癌患者的Dmean基本能控制在5 Gy以下。

4 心脏毒性的筛查

4.1 生物标志物心肌肌钙蛋白I、脑钠钛（brain natriuretic peptide，BNP）、髓过氧化物酶、心型脂肪酸结合蛋白、糖原磷酸化酶同工酶脑型等心脏标志物在心脏毒性的早期监测和诊断中起重要作用。有研究显示抗肿瘤治疗的患者可出现心肌肌钙蛋白升高。近年来有研究显示蒽环类药物治疗后，肿瘤患者的BNP会有不同程度的升高。在化疗的背景下，BNP和N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）对预测心脏功能异常有一定价值[5]。

4.2 心电图建议所有肿瘤患者在治疗前和治疗中均进行心电图检查，心电图具有快速识别、可操作性强、经济成本低等优点。心电图则可用于检测心电异常，识别急性期心肌梗死和室性心律失常方面具有优势，包括窦性心动性过速和过缓、ST-T波改变、QT间期延长、传导障碍。

4.3 超声心动图心脏超声操作简单，经济成本低、无射线和造影剂的暴露，可用于检测左心功能。超声心动图检查心脏瓣膜形态、结构、功能、心包积液、心脏大小及心功能改变有较高诊断价值和优势。肿瘤患者的治疗前后均应进行超声心动图检查。超声心动图可检测LVEF和左心室舒张末期内径改变程度诊断心肌病。有研究表明LVEF下降相对值＞10%或绝对值降至正常下限或左心室收缩期整体纵向应变较基线减少＞15%提示有心脏毒性的风险[29]。

4.4 冠脉CT血管造影（CT angiography，CTA）CTA可能成为一种早期检测阿霉素所致心脏毒性的敏感工具。Feher博士团队利用大型动物模型探索通过CTA技术评估慢性DOX致心脏毒性犬模型的血管反应性。研究结果显示，心外膜冠脉舒张功能受损在阿霉素所致心脏毒性的早期便已出现，冠脉CTA可以准确评估心外膜冠脉直径对药物刺激的反应，提供了一种检测冠脉反应性的无创性功能指标。Feher等[30]研究发现冠脉CTA可作为一种重要的研究工具来评估新的抗肿瘤药物对血管的影响，并指导心脏保护药物的研发。

4.5 CMR CMR是公认的测量心室容量、体积和左心室射血分数的“金标准”，当超声心动图未能作出明确疾病诊断时，CMR是最好的检查手段。CMR在心脏的诊断优势[31]：（1）心肌缺血：CMR灌注成像对心肌缺血方面的检查具有高分辨率优势，在评价例如肥厚型心肌病中缺血性心肌和非透壁性心肌坏死方面具有较高灵敏度，能够准确判断梗死的新旧程度、梗死范围。（2）瓣膜病：磁共振心脏电影可以观察瓣膜开合情况，用于准确定性与定量评价主动脉瓣膜疾病。（3）心功能：利用心脏电影技术能够对左心房大小、容积及功能进行测量，有更高的可靠性与可重复性。（4）心肌纤维化：增强磁共振成像技术对于心肌纤维化检测精确度高、定位准确、范围广，延迟强化和T1成像是评估心肌纤维化的首选影像检查[32]。MD Anderson肿瘤中心与心脏中心的合作研究基于CMR技术对638例乳腺癌患者进行评估，结果显示仅8例患者发展成为临床心力衰竭（1.25%），并且得出LVEF较基线下降10%或减低至53%为心脏毒性最敏感指标[33]。

5 心脏毒性的防治

5.1 风险评估和干预2020年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会发布的2020 ESMO专家共识建议[34]：（1）要对肿瘤患者治疗前已知的心血管危险因素进行筛查；（2）对心脏和血管系统影响大的肿瘤治疗前，要进行心血管安全性监测；（3）心血管、肿瘤、血液和放射多学科的专家合作。在肿瘤治疗之前、期间和之后都必须进行心血管安全性的检测和干预[5]：（1）治疗前，若40%≤LVEF＜50%：推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素2拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）和β受体阻滞剂进行治疗；对于LVEF＜40%：除非没有其他有效的抗肿瘤治疗方案，否则不推荐进行蒽环类药物治疗。（2）治疗期间，如果出现无法解释的体征和症状，如（但不限于）窦性心动过速、呼吸困难、周围水肿或腹水等，则需要重新评估心脏毒性。（3）治疗后，对于有纵隔胸部放疗史和接受过心脏毒性药物治疗的患者，即使无症状，也建议从治疗后重新评估缺血性心肌病、冠脉疾病以及瓣膜病，之后至少每隔3个月重新评估1次；对于心功能正常的无症状患者，应考虑在治疗后每隔半年定期筛查有无新发的心功能障碍。

5.2 药物防治目前推荐的心脏毒性预防药物有右丙亚胺、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、他汀类药物。右丙亚胺可降低蒽环类药物相关心脏毒性，而非用于治疗类药物，其预防心脏毒性的机制仍不完全清楚。Macedo等[35]在首期《JACC：CardioOncology》发表的Meta分析中纳入了7项随机对照研究以及2项回顾性研究。结果证实无论给药前是否使用过蒽环类药物，右丙亚胺都可以降低临床心力衰竭和主要不良心血管事件的发生风险。2019年一项前瞻性临床试验证实受试者接受ACEI和β受体阻滞剂干预曲妥珠单抗导致的心力衰竭，证实干预后可以改善患者的LVEF，改善心血管死亡率[36]。

5.3 运动防治最新的研究证实体力活动强度较大可以降低肿瘤药物导致的心脏毒性。2019年《JACC：CardioOncology》发表了一项针对4 015例原发性乳腺癌的患者的临床研究[37]。结果证实每周活动强度较大的患者相比强度较小的患者，心血管事件的发生风险和冠心病死亡风险显著降低。

6 展望

根据《健康中国2030健康战略规划》中要在2030年把整体癌症5年生存率再提高15%，降低癌症患者非癌死亡风险（如心血管病等）将助于实现这一目标。对于肿瘤合并心血管病的患者，肿瘤心脏病学的兴起应该探索如何建立高质量和最适宜的治疗方案，制定有效干预措施，这些才是真正意义上延长肿瘤患者有质量生存周期的举措。