获得性气道瘘的治疗进展

陈伟庄，吴宏成

由于各种原因造成气道管壁的完整性受到破 坏，管壁上出现瘘口时称为气道瘘。气道瘘可累及到纵膈、胸膜腔及食管等组织和器官，主要包括气管纵隔瘘（TMF）、支气管胸膜瘘（BPF）和食管气管瘘（ERF）。长期以来，气道瘘一直是呼吸科关注的一种危重疾病，常需要与胸外科、消化科等多个学科共同讨论制定治疗方案。气道瘘可分为先天性和获得性，相比于先天性瘘，主要影响成年人群的是获得性瘘。因此，本文仅对获得性气道瘘的病因及治疗进展进行阐述。

1 病因

1.1 恶性气道瘘 获得性气道瘘分良性与恶性两大类。恶性气道瘘常为肿瘤进展侵袭所致，常见的肿瘤有食管癌、肺癌、喉癌、甲状腺癌及淋巴瘤等；以及肿瘤治疗的并发症导致，如放疗、手术、化疗、激光治疗、器械或由先前植入的支架引起的压力坏死。在一项回顾性研究中，调查了1 095名食管癌患者，有52名患者发生了气道瘘，其原因中28.8%的病例被认为与肿瘤治疗有关，65.4%的病例与肿瘤进展有关。一些新的研究报道显示，抗血管生成药物的使用，如贝伐珠单抗，可能与气道瘘的发生有关，特别是与侵入性操作相结合时。

1.2 良性气道瘘 常发生在长时间机械通气下的导管气囊压迫，气管插管或气管切开损伤，胸部或颈部的钝性或穿透性损伤，既往气管或食管手术史，肉芽肿性纵隔感染，支架相关损伤，摄入异物或腐蚀物，感染及内窥镜检查（食管镜检查/支气管镜检查）等。糖尿病、既往气道感染、使用类固醇激素及营养不良等合并症的存在被认为是瘘道形成的危险因素。

2 治疗

气道瘘主要危害生命的是难以控制的肺部、胸腔、纵膈感染和因感染、禁食和基础疾病导致的营养不良。一般原则是治疗解剖异常引起的并发症，同时解决瘘管形成的病因和危险因素。在进行治疗决策前，首先应对患者的生存期进行评估，如果生存期在12周之内，应选择姑息治疗和提供最佳支持治疗，包括使用抗生素控制感染、营养支持及止咳化痰。对于存在消化道瘘的患者，除禁食外，还应将床头抬高至≥45°的体位，应用抑酸治疗以降低胃酸的酸度和分泌，胃肠减压以减少酸性胃液流入呼吸道，在适当的临床情况下，也可以考虑放置胃造瘘管用于排出残留的胃内容物。对于机械通气患者，可以推进气管插管以将球囊固定在瘘管的远端，阻断远端呼吸道与瘘管的贯通。

2.1 营养方式的选择 对于体力评分差、感染重及营养不良的气道瘘患者，静脉给予营养支持较常用，特别是气管食管瘘患者。禁食或肠外营养应用的时间过长会引发肠黏膜绒毛萎缩、屏障功能损害、细菌或毒素移位以及其他并发症，同时增加治疗费用。目前，国内营养支持标准是“能进行肠内营养则首选肠内营养”，营养支持标准为104.65 kJ·kg－1·d－1，糖脂比为6∶4，氮热比为100∶1。有研究比较了肠内营养与肠外营养，发现肠内营养可以提高生存质量和临床结局，促进胃肠道功能的恢复，减少患者的经济负担。因此，对于重症的气道瘘患者，选择肠内营养可能仍具有优势；在气管食管瘘患者中，如临床条件允许，建议行空肠造瘘管用于肠道喂养。

2.2 引流和冲洗 气道瘘口形成，分泌物经瘘口向周围组织扩散造成感染形成脓腔。如脓腔反复感染，长时间不闭合，引流和冲洗可作为一种治疗的选择。胸腔闭式引流在支气管胸膜瘘的治疗中占有重要地位。引流脓腔时，可在脓腔最低点放置较粗的引流管（28～32 F），外接胸腔闭式引流瓶，保持引流管通畅；需要冲洗时，应在脓腔最高点放置细管（如14G中心静脉管）。最初冲洗液采用0.9%氯化钠注射液，后可由脓液、痰液等培养的细菌学检查，根据药敏试验结果配置冲洗液。冲洗液由上管缓慢滴入，冲洗到下管引出的气体及脓液明显减少或消失为止。开始冲洗的前0.5 h，要仔细观察患者的反应情况，由慢到快，指导患者改变体位。偶可出现呛咳，通过改变患者体位及调整冲洗速度，相关症状可迅速缓解；若症状持续存在不缓解，应立即停止冲洗，检查下管通畅情况，并嘱患者变换体位。注意保持胸管及纵隔引流管通畅，防止因胸腔粘连导致冲洗液积聚于胸内。

2.3 外科手术治疗 对良性获得性气道瘘患者，如有手术机会应尽可能争取手术切除瘘管和病变组织。外科手术主要是修补瘘口和填充闭合脓腔。瘘口直径＜3 mm或内镜封堵漏口使得大瘘变小瘘的无需修补；而瘘口直径＞3 mm且内镜治疗又无效的则需要外科手术治疗。目前，以瘘管切除+瘘口修补+带蒂皮肌瓣移植术治疗效果好，主要是切除病变组织，利用自体组织瓣封闭瘘口及填塞残腔；单纯直接应用肌瓣移植填塞术因胸腔依然存在反复感染和持续漏气，这会导致部分患者手术失败。因此，术前或术中封堵、手术修补关闭瘘口成为决定手术成功的关键。恶性获得性气道瘘患者大多数为肿瘤进展导致，经常营养不良，并且通常正在接受化疗和/或放疗，大多不适合手术治疗，多采用介入治疗或内科保守治疗。

2.4 介入治疗

2.4.1 支架置入 支架置入主要是为了封闭瘘口，隔绝气道或肺与周围组织、器官间的贯通。支架置入可以提高生活质量，但可能不会促进瘘口的愈合。过大的支架会拉伸管腔，导致瘘口扩大，从而降低迅速愈合的可能性。过小的支架不能贴合管腔，导致瘘口密封差，气体或分泌物仍可外溢。在恶性肿瘤引起的瘘管中，支架置入术被认为是首选治疗方法。气道瘘口位置不同可选择的支架形态和预后也不同。王洪武团队开发了一个针对中央气道瘘口位置的分类系统模型，提出了八个区域选择不同的支架形态。Qureshi等提出了一个中央气道瘘口五区域分类法，I为环状软骨2 cm内；IIa为气管近段；IIb为气管远端；III为隆突；IV为左、右主支气管干；Ⅴ为其余远端支气管。I型和V型预后较好（中位生存期分别为44和52个月），IIa型、IIb型、III型和IV型预后较差（中位生存期分别为6、3、5和7个月）。

气道支架封堵瘘口可选择气道覆膜金属支架或硅酮支架。王洪武等选择使用金属覆膜支架，其在恶性气管瘘中瘘管的完全闭合率为71%，沈世茉等采用Dumon硅酮支架治疗气管瘘，其明显改善了患者的生活质量。覆膜金属支架耐久性较差，支架置入后长期异物感、肉芽组织增生阻塞管道及支架移位断裂等并发症较多，这种耐久性在生存有限的恶性气道瘘中不太重要，使得覆膜金属支架在恶性气道瘘中易被接受。而硅酮支架的耐久性较金属支架好，在良性气道瘘中更受青睐，支架两端长度以超过病变范围20 mm为宜，支架直径一般大于正常气道内径10%～20%或等于气道前后径。

对于食管气管瘘，还可通过食道支架封堵瘘口，常用两端带蘑菇头的食管自膨式全覆膜或部分覆膜金属支架，是恶性肿瘤患者的理想支架。将覆膜自膨式金属支架与未覆膜相比较，覆膜支架显示出对肿瘤向内生长的抵抗力增加，但具有更高的迁移率，用覆膜部分来封闭瘘口，对抗肿瘤，裸露部分起固定作用。但也有越来越多的证据倾向使用覆膜自膨式金属支架来治疗良性气食道管瘘。矛盾的是食管支架植入会并发外源性气道压迫、出血及食管穿孔，形成新的食道气管瘘。对于因食管支架置入引起的外压性气道阻塞的高风险患者，在特定情况下可考虑合并气道和食管“双”支架置入术。然而，双支架的做法仍然是有争议的，主要问题之一是气道支架和食道支架的径向力相反，支架间摩擦可能会导致组织压力性坏死，会导致瘘管扩大及致命性出血。Herth等的前瞻性研究比较了双支架与单支架的疗效，在112例患者中，65例（58%）接受了单气道支架，37例（33%）接受单食管支架，10例（9%）接受了双支架，中位生存期分别为182、249和245 d。为了减轻支架对管腔的径向力，个体化的支架至关重要。随着生物医学工程材料制造的发展，3D打印气道支架应运而生。黄蔚等率先报道了3D打印支架应用于隆突或主支气管的胸腔胃气道瘘，全部患者的瘘管均被治愈，支架没有断裂，且被全部取出，支架留置时间为64 d（52～69 d）。

2.4.2 激光和冷冻 氩气刀很早被用于瘘口闭合，通过烧灼瘘口周围黏膜，使蛋白变性产生炎症反应，促进炎症区域的血管增生和组织愈合。Yankovic等使用氩等离子体凝固治疗气管食管瘘，瘘口大小在1～3 mm，成功率为66%，但要求瘘口周围无肿瘤浸润和感染征象。近年来，冷冻消融技术被广泛应用于支气管结核淋巴瘘的治疗，通过探针迅速降温冰冻病变组织，可快速清理坏死物，且不影响正常黏膜的生长，从而促进瘘口的愈合。

2.4.3 封堵剂 封堵剂如纤维蛋白胶、合成水凝胶、氰基丙烯酸酯胶及聚乙烯醇海绵用于治疗气道瘘。Ishikawa等使用纤维蛋白胶成功封堵3例瘘口5～6 mm的支气管残端瘘患者，1例瘘口20 mm的残端瘘没有成功。Mehta等使用合成水凝胶治疗支气管胸膜瘘患者，短期成功封堵了19例（86%），但在2周内逐渐吸收，瘘口有再通风险，需配合其他措施治疗来提高疗效。Sharma等使用氰基丙烯酸酯胶在气管端注入，成功封闭了放化疗后出现的4 mm气管食管瘘。Battistoni等使用聚氰基丙烯酸胶和乙烯醇海绵封堵瘘口4～8 mm的气道瘘患者7例，5例瘘管完全闭合，2例因出现封堵剂移位而失败。小瘘管（＜5 mm）使用封堵剂容易成功，而大瘘管（＞8 mm）不适合单独使用封堵剂；封堵剂能阻断瘘管并缓解症状，但封堵剂受气流冲击影响，容易脱落、移位，瘘管再通，脱落物也有阻塞气道风险，注射胶水流入操作通道会损坏气管镜。因此，封堵剂的使用有临床局限性。

2.4.4 封堵器 封堵器如心脏间隔封堵器、单向活瓣等器材用于治疗气道瘘，实现了瘘口愈合，为治疗提供新策略。双面蘑菇形封堵器（AD）原本用于经导管治疗先天性心脏病，微创、精确的定位和封闭瘘管是它的关键优势，这为在气道瘘中的使用提供了可能。迄今为止，最多例数报道来自于Fruchter等的研究，31例患者因支气管胸膜瘘接受了AD治疗，平均随访时间为17.6个月（1～68个月），30例患者的支气管胸膜瘘相关症状在术后马上改善，即刻成功率为96%，没有与手术相关的死亡。短期（＜30 d）死亡率为13%（4例），没有一个归因于设备。晚期（＞30 d）死亡12例，有5例（41%）患者的死亡与癌症复发直接相关，没有患者因支气管胸膜瘘复发而死亡；没有观察到装置迁移、医源性瘘管形成或感染；在AD放置的6个月内，观察到所有装置都被肉芽组织覆盖。值得注意的是，心脏间隔封堵器并非为气道环境结构所设计，会减少气道横截面积，同时缺乏大样本的前瞻性随访数据。单向活瓣（EBV）最先报道用于肺气肿的治疗，近年来也有报道用于支气管胸膜瘘的治疗。Tchkonia等在支气管胸膜瘘治疗中比较了EBV治疗与传统方法（胸腔穿刺术、胸管置入术、手术），EVB治疗显著降低了复发率、胸管留置时间和住院延迟时间，但EVB操作过程复杂、植入数量多及价格昂贵等因素限制了在临床的应用。

2.4.5 硬质气管镜缝合修补术 Mozer等报道了硬质气管镜缝合技术修补术，首先使用硬质食管镜，用长针驱动器把带有毡片的缝线从食管腔进入瘘管缺损两侧的膜质气管，硬质气管镜下夹住针头并从口中取出，在气管侧也使用毡片，并用Cor-Knot装置在气管侧缝合关闭瘘道。通过食管造影观察到瘘道在手术后完全闭合，并且患者能够在6个月的随访中恢复完全经口摄入。

2.5 干细胞 细胞生物工程也在呼吸领域得到发展，有报道使用脂肪干细胞及骨髓间充质干细胞治疗气道瘘。Petrella等报道了使用骨髓间充质干细胞治疗支气管胸膜瘘的动物模型，瘘口直径约10 mm，使用骨髓间充质干细胞的实验组的瘘管闭合率达100%，研究期间也无动物死亡。Díaz-Agero使用脂肪干细胞治疗瘘口6 mm的支气管胸膜瘘患者。虽然这些结果非常有希望，但需要进一步研究干细胞移植对肺部缺陷的影响。

3 总结和展望

获得性气道瘘的病因多样，患者的基础状况差异巨大，尽管有许多治疗方式可以选择，但并非单一的治疗策略就可以获得满意的效果，往往需要多种方式相结合才能达成。随着生物工程、装置材料技术的发展，新型技术手段不断涌现，尽管当前有许多问题和争议，但仍然展现出美好的前景，未来可能成为一线治疗选择，相信越来越多的获得性气道瘘患者能从中获益。（参考文献略，读者需要可向编辑部索取）