巴戟天临床应用研究进展

袁佳莹，佟智颖，赵家义，韩一平，商 艳

(海军军医大学第一附属医院，上海 200433)

巴戟天是龙胆目茜草科巴戟天属植物，主要分布在广东、福建、广西等地区，其果实可作水果食用，根茎可作药用[1]。中药巴戟天为植物巴戟天的干燥根，味辛甘，性温，早在古时就被广泛用于抑郁症、炎症性疾病等的治疗[2]。《神农本草经》记载：“巴戟天主大风邪气，阳痿不起，强筋骨，安五脏，补中，增志，益气，生山谷。”巴戟天与槟榔、益智仁、砂仁并列称为“四大南药”，享有“南国人参”的赞誉[3-4]。

1 巴戟天的组成

通过对巴戟天植物的叶绿体基因组进行测序分析发现，其叶绿体基因组为双链环状DNA，长度为153398 bp，包含有132个功能基因(103个独特基因)，其中包括91个蛋白质编码基因，33个tRNA基因和8个rRNA基因[5]。中药巴戟天主要由多糖、寡糖、蒽醌类、有机酸、油类、维生素等多种化合物组成，其中碳水化合物约占干重的50%[6]。通过超高效液相色谱四极杆飞行时间质谱分析巴戟天根部提取物发现，其提取物中含有26种蒽醌，15种三萜烯和8种环烯醚酮苷等49种化合物，且无细胞毒性[7]。

2 巴戟天的生物学活性

在临床治疗中，巴戟天常与多种补肾助阳药配伍，主要应用于肾阳不足、阳痿遗精等疾病[8]。通过对广东、广西部分地区近5000患者的调查发现，巴戟天、枸杞、党参、黄芪、白术等中草药的摄入与鼻咽癌发病呈负相关，其中巴戟天所显现出的预防效力最为显著，其作用机制可能是通过调节淋巴细胞凋亡及介导巨噬细胞活化等预防癌症[9]。进一步研究发现，巴戟天中的蒽醌类提取物还可抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)、丁酰胆碱酯酶(BChE)、β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1等多种酶活性，为预防和治疗阿尔茨海默病提供了新的研究方向[10]。巴戟天中所含有的多种蒽醌类化合物在骨质疏松、骨关节炎中也展现出良好的治疗潜能。卢比丁-1-甲基醚(RBM)是从巴戟天中分离出的一种天然蒽醌化合物，实验证明RBM不仅可以显著抑制IkBa的降解和p65的磷酸化以抑制NF-κB信号通路，抑制破骨细胞的生成，还可以通过影响P38-Runx2信号通路以促进成骨细胞的生长分化为治疗骨质疏松症提供新的治疗方向[11]。黄少杰等[12]采用发酵法炮制巴戟天并从中提取巴戟天蒽醌，发现发酵巴戟天蒽醌可有效改善IR-HepG2细胞的胰岛素抵抗，抑制α-葡萄糖苷酶活性以有效降低血糖。此外，巴戟天中的多种菊粉型寡糖还具有抗炎、抗抑郁等多种药理作用，为巴戟天在临床治疗上的进一步应用提供了有力证据[13]。本文着重对近年来有关巴戟天在不同疾病中的作用机制进行分析探讨。

3 巴戟天在临床中的应用

3.1 巴戟天在骨质疏松症治疗中的应用 骨质疏松症是由于骨吸收和骨形成间的不平衡而导致骨量减少、骨密度(BMD)下降，而骨折风险增加的全身性骨病[14]。老年人、绝经后女性为本病的主要发病人群。据统计，我国至少有9000万人患有骨质疏松症，且发病率逐年增加[15]。其中绝经后女性由于卵巢功能减退导致雌激素生成减少，雌激素对破骨细胞抑制能力降低，从而导致骨量减少，此外雌激素水平下降还可以导致肠道钙吸收减少而尿钙丢失增加[16]。黄朱宋等[17]通过卵巢切除大鼠模型证明，巴戟天提取物不仅可以改善瘦素水平，调节大鼠脂肪代谢，还可以通过调节RANKL/RANK/骨保护素系统改善骨代谢水平。此外，通过斑马鱼的骨质疏松模型证明，巴戟天中多种活性成分不仅可抑制IL-1、TNF-α等炎症因子表达，还可以通过靶向调节MAPK信号通路，抑制破骨细胞的分化，改善骨质疏松[18]。体外实验证明，巴戟天多糖MOP70-1和MOP70-2可促进成骨细胞的增殖、分化，还可以上调成骨细胞分化相关基因的表达[19]。源于巴戟天根茎的巴戟天多糖MOW90-1也被证明可促进成骨细胞相关基因的表达；体内实验进一步证实MOW90-1可显著增加大鼠股骨、股骨远端和股骨近端的骨密度水平，有效改善大鼠骨质疏松[20]。在骨髓间充质干细胞的体外实验中发现，巴戟天多糖处理后可有效促进BMSCs增殖，并可显著提高碱性磷酸酶活性，从而促进干细胞向成骨细胞分化[21]。复方巴戟天健骨颗粒可有效改善血液循环及关节功能，减轻疼痛[22]。

3.2 巴戟天在抑郁症治疗中的应用 重度抑郁症是一种情感、认知和神经营养功能发生明显变化的疾病，其发作时间可持续2周以上，是严重的精神疾病。据2015年世界卫生组织数据显示，抑郁症是引起自杀死亡事件的主要诱因，全球抑郁症患者已超过3亿，给社会造成了沉重负担[23]。糖原合酶激酶3β(GSK3β)是糖原合酶的特异性丝氨酸/苏氨酸激酶，在机体能量代谢、信号转导、生长发育等多个过程中发挥重要作用。研究表明，GSK3β的活性可影响抑郁症的发病年龄、严重程度以及药物反应性[24]。在抑郁症大鼠的治疗中发现，巴戟天可显著促进大鼠内侧前额叶皮层中脑源性神经营养因子、p-Ser9-GSK-3β和β-catenin的激活和表达，抑制GSK3β活性，有效逆转mPFC中突触缺陷，起到抗抑郁作用[25]。在中风后抑郁症的研究中发现，巴戟天可通过靶向激活PKA/pCREB信号通路，增加大鼠mPFC中GLUT3的表达水平，有效恢复抑郁大鼠脑内葡萄糖能量代谢，提升神经突触活性，改善大鼠抑郁样行为[26]。进一步研究表明，巴戟天提取物菊粉型低聚果糖(FOS)可显著提高大鼠DRL72 s试验增强率，降低响应率，并降低小鼠强迫游泳试验中的绝望行为指标；其中FOS选择性结合5-HT1A受体以抑制5,7-DHT诱导的神经元损害可能是巴戟天抗抑郁的重要作用机制[27]。此外，菊粉型低聚果糖还可下调与抑制相关的肠道细菌水平，如厌氧杆菌、不动杆菌、排球菌等，促进放线菌、蓝细菌等肠道有益菌生长，同时还可以调节下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，有效修复肠上皮损伤及大鼠抑郁行为[28]。刘飞虎等[29]通过一项有关抑郁症的随机对照试验证明，巴戟天寡糖胶囊高剂量组(400 mg/d)和低剂量组(300 mg/d)均对轻中度抑郁症有较好的治疗效果，且均未出现严重药物不良反应。通过比较82例老年抑郁症患者的症状控制情况证明，巴戟天寡糖胶囊和阿戈美拉汀联合应用治疗可有效促进老年患者抑郁症状的缓解和长期控制[30]。此外，曹重阳等[31]通过比较143例抑郁症患者发现，巴戟天寡糖胶囊还可与帕罗西汀协同调节神经内分泌水平，促进抗抑郁疗效。

3.3 巴戟天在类风湿关节炎治疗中的应用 类风湿关节炎是一种以炎性滑膜炎为主的慢性自身免疫疾病，其中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6、IL-17、IL-23和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等多种炎症细胞因子与其发病机制密切相关[32]。中医理论提出，类风湿关节炎隶属“痹病”，其主要病因是风、寒、湿侵袭人体，导致气血留滞，久之成痹，以养阴活血、通络止痛为主要治疗方法[33]。体外实验证明，巴戟天提取物鸢尾糖苷(MOIG)可显著抑制巨噬细胞中iNOS、COX-2、IL-1β和TNF-α等炎症因子的表达。此外，MOIG还可以通过下调p65、p-ERK、p-JNK等炎症因子表达，靶向抑制NF-κB和MAPK炎症信号通路，从而有效缓解大鼠类风湿关节炎症状[34]。通过热板法和扭体法实验证明，巴戟天提取物对类风湿关节炎大鼠和小鼠均具有显著的消炎镇痛作用；此外在小鼠急性毒性实验中证明，当巴戟天提取物的剂量达到2000 mg/kg时，仍未发生小鼠死亡，提示其具有很高的治疗安全性[35]。廖慧君等[36]通过网络药理学方法揭示，巴戟天可能通过靶向性激素受体、多巴胺受体、类固醇受体等多种神经活性介质相互作用通路延缓类风湿关节炎进展。

3.4 巴戟天在男性不育症治疗中的应用 流行病学调查显示，全球约有2%～15%的夫妇遭受不孕不育的困扰，其中约50%与男性不育症有关。精子DNA损伤是造成男性不育的重要原因，激素水平异常、精索静脉曲张、慢性感染等都可造成DNA损伤从而影响精子活力。体外实验证明，巴戟天可有效抑制过氧化氢对人精子细胞的氧化损伤，增加细胞保护酶SOD和CAT的表达水平，增加小鼠睾丸间质细胞中睾丸激素的分泌，为治疗男性不育症提供了重要方向。另有研究表明，巴戟天提取物巴戟甲素可有效增强小鼠性功能以增强生育能力，还可逆转羟基脲引起的睾丸功能障碍，预防脂类过氧化产物的过度堆积以抑制氧化损伤。慢性压力应激可通过HPA轴影响促性腺激素的释放，促黄体生成激素和促卵泡激素水平，抑制睾丸激素分泌，从而影响睾丸正常生理功能，中药合剂DA-9401(组成：巴戟天、百合、菟丝子)可调节Nrf2/HO-1信号通路以抑制促凋亡蛋白表达，上调睾丸类固醇水平以改善氧化应激状态。此外，DA-9401不仅可抑制p-IRE1α、p-JNK等蛋白质活化，抑制内质网未折叠蛋白反应从而有效降低内质网应激水平，还可以下调IL-6和TNF-α等炎症因子表达水平，调节性激素水平，改善精索静脉曲张导致的氧化损伤。蒽环类抗生素阿霉素在血液系统肿瘤、卵巢癌、睾丸癌等多种肿瘤治疗中具有重要地位，然而阿霉素具有一定的睾丸毒性，长期应用可严重影响睾丸功能。实验证明，以巴戟天为主要成分的DA-9401可抑制IRE1-JNK信号通路从而抑制睾丸生殖细胞ER应激的发生，改善精子数量及活性。此外，DA-9401还可逆转由阿霉素引起的血液-睾丸屏障的破坏，上调Claudin-11等紧密连接蛋白表达水平，起到多靶点保护作用。

3.5 巴戟天在支气管哮喘治疗中的应用 支气管哮喘是一种以慢性气道炎症和广泛多变的可逆性气道阻塞为主要特征的临床异质性疾病，常见症状有喘息、胸闷、咳嗽、气急气喘等[37-38]。目前，糖皮质激素作为哮喘急性发作及长期控制的一线药物，临床应用中存在激素抵抗、激素依赖及不良反应多等多种难题。李焱等[39]在临床治疗中发现，中药与激素联合用药可有效改善哮喘患者的免疫功能，控制哮喘症状及显著降低发作频率。研究表明，以淫羊藿、巴戟天、枸杞子为主要成分的中药合剂温肾汤通过调节IL-33/ST2信号通路抑制ILC2的活化表达，抑制Th2型细胞因子的分泌，从而改善哮喘气道炎症，降低气道高反应性。此外，巴戟天、淫羊藿还可上调Foxp3基因表达，促进调节性T细胞的生长活化及相应抗炎因子如IL-10的表达，减少哮喘发病。王坚英[40]在对儿童哮喘的临床治疗中发现，以淫羊藿和巴戟天为主要成分的喘可治注射液通过调节HPA轴以促进肾上腺皮质激素分泌，协同糖皮质激素以减轻激素依赖和激素抵抗现象，有利于哮喘症状的长期控制。吴敦序教授的经验方补肾定喘汤可有效逆转哮喘大鼠HPA轴抑制现象，促进下丘脑促肾上腺皮质激素的释放，改善气道炎症。此外，仝小林院士提出态靶辨治以及“脏腑风湿”理论，以淫羊藿、巴戟天温补肾阳，以枇杷叶清肺止咳，在老年哮喘患者的诊治中也取得较好疗效。

4 展 望

巴戟天已有几千年的药用历史，现代医学多项研究证明，巴戟天在类风湿关节炎、骨质疏松、抑郁症及支气管哮喘等疾病的治疗中都展现出良好的治疗潜能。进一步研究发现，巴戟天中含有的糖类、蒽醌类、有机酸、油类等多种化合物可能是其多种药理作用的重要原因。目前在临床上，中药巴戟天常被制成中药复方使用，其可与多种中药配伍制成补肾温阳汤、天思液、喘可治等中药合剂，在临床上应用广泛且疗效较好。此外，巴戟天提取物菊粉型寡糖、巴戟甲素等多种中药单体均展现出了一定的药用价值，为多种疾病治疗提供新策略。然而，如何进一步提高巴戟天的生物利用度以及进一步探明其中各组分的作用机制，改善巴戟天相关活性成分的提取及分离纯化技术以至广泛应用于临床仍有待研究。