“肺虚络瘀,肺络癥瘕”病机观与系统性硬化症合并肺间质纤维化的相关性

马鑫来,刘 学,张 伟

(1.山东中医药大学第一临床医学院,山东 济南 250013;2.山东中医药大学附属医院,山东 济南 250013)

系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)是一种慢性结缔组织病,临床上以皮肤和脏器的纤维化以及血管病变为主要特点［1］。在自身免疫反应、血管病变和结缔组织代谢异常的共同作用下,本病可引起多系统、多脏器的损害［2］。其中,SSc的一个常见并发症——肺间质纤维化(pulmonary interstitial fibrosis,PIF)在该病患者中的发病率高达30%,死亡率高达40%,是导致该病患者死亡的主要原因［1,3］。研究［3］显示,SSc相关PIF(SSc-PIF)是自身免疫、炎症和血管损伤之间相互作用的最终结果。笔者试从“肺虚络瘀,肺络癥瘕”角度探讨SSc-PIF的发病机制,为临床治疗SSc-PIF提供新的思路和方法。

1 络脉学说理论内涵

早在《黄帝内经》中就有关于“络脉”的描述,《灵枢·经脉》云:“经脉十二者,伏行分肉之间,深而不见……诸脉之浮而常见者,皆络脉也”“诸络脉皆不能经大节之间,必行绝道而出入……其会皆见于外”。意指络脉分布广泛,是经脉横行分支、位置表浅且能与外界沟通的较为细小的通道。《黄帝内经集注》记载:“肺之经脉,循鱼际尺泽腋之间,即其间见之络脉,乃肺之络。”肺络作为络脉系统分布于肺脏的部分,兼具肺脏的生理功能和特点,是气体交换和化生营卫的结构基础［4］。按其所处位置与生理功能的不同,可有气、血、阴、阳之分。肺络中运行经气、联系周身者,谓之气络;灌渗血液、濡养脏腑者,谓之血络。阳络所处位置表浅,向外宣发脾脏运化的精微物质至皮肤腠理;而阴络深处机体内部,可将水谷精微向内传输至周身上下以濡养各个脏腑。“诸气者,皆属于肺”,肺之气络属阳,是外界清气入肺以及体内浊气由肺排出的通道,与解剖学中气管、各级支气管及肺泡在结构上有相似之处,是肺主气、司呼吸的生理根基;肺之血络属阴,“血气之输,输于诸络”,络脉能渗灌周身气血,与肺内微循环系统的作用类似,符合肺助心行血、朝百脉的功能特性［5］。

SSc可归属于中医学“皮痹”“痹证”范畴。《圣济总录·肺痹》记载:“皮痹不已,复感于邪,内舍于肺,是为肺痹”,可见SSc主要侵犯肺脏。《金匮要略》云:“四肢九窍,血脉相传,壅塞不通,为外皮肤所中也。”肺在体合皮也,其华在毛,通过其宣发肃降的作用,将气、血、津液和精微物质布散于周身皮毛。肺脏易虚损、易郁滞的病理特点,多由其多气、多血、多津的生理特征所决定。《灵枢·营卫生会》云:“此所受气者,泌糟粕,蒸津液,化其精微,上注于肺脉,乃化而为血。”脾胃运化的精微物质上注肺脉之后得以化血,又肺朝百脉而主治节,为全身血液周流之枢纽;津血同源,《血证论》有“肺为华盖,肺中常有津液”的记载,津液需得肺脏宣发、肃降而布散至皮毛和脏腑［6］。若肺脏受损,肺气无力行血行津,津血停聚于肺络而成痰瘀,以致气血瘀滞不通,肺失于濡养,肺络空虚。临床上慢性肺系疾病常表现为久咳少气、疲乏无力,随着病情的发展,到后期可致肺萎弱无力,发为肺痿。肺络受病多由气及血,最终导致气血壅滞络脉,气血两虚。PIF属于中医学“肺痹”“肺痿”范畴,是一种进行性加重的不可逆转性疾病,符合肺络受病的特征,故经络相关理论适用于SSc-PIF的病机探索。

肺络系统在结构上包含肺血管,各级气管、支气管,肺泡、肺经所及的皮肤以及其他与肺脏相关的脏腑组织等［7］。现代研究［8］发现,在SSc-PIF早期阶段,大量由结缔组织病变产生的免疫复合物沉积在肺间质内,刺激补体活化,使肺微血管及小动脉发生特征性改变,表现为动脉内膜胶原和基质增生,闭塞阻滞肺络,并刺激炎症物质由肺间质向肺泡渗出。此时尚未损伤肺络,其过程符合肺气虚损、瘀阻不通之病机;随着病情的发展,至本病中晚期以及免疫抑制剂使用后,肺内渗出物逐渐机化,胶原蛋白聚集,成纤维细胞增生,肺泡表面张力增高,肺泡塌陷,此时与肺络瘀阻,气血不通,无力濡养,致使肺虚不用病机相合［9］。由此可知,肺络受病与SSc-PIF疾病发展密切相关。

2 肺络癥瘕的形成

2.1 肺虚邪犯,痰瘀阻络 肺络作为肺脏联系内外、交通营卫和灌渗气血的通路,也是病邪入侵和传变的载体和途径。一者,六淫邪气可经过皮肤及口鼻侵犯肺脏;再者,肺主治节、朝百脉,内生诸邪均可随血液周流运行而上犯肺脏。肺络脉体细小,病邪易入难出,诸类因素犯肺,可使肺气郁结,宣肃不利,络脉郁滞,气血津液输布失常,气郁为滞,津凝为痰,血留为瘀,肺之功能受累。叶天士在总结前贤经验的基础上提出:“初病在气,久病入络……以经主气,络主血。”邪之日久不去,则由表及里,由气入血。肺脏虚损,久之可累及脾肾。若脾气不足,则水谷精微无从运化而无法向上输布于肺络,水液积聚而成痰湿,凝聚于肺络,使其郁阻不通,此为子盗母气;肾阳是一身阳气之根本,若肾阳不振,则气化不利,温煦失司,进一步导致水湿、痰饮、瘀血等物质集聚肺络而致其瘀滞不通,此谓母病及子。《灵枢·经脉》云:“经脉者,所以能决死生,处百病,调虚实,不可不通。”气络血络畅达,则津血输布得当,络脉得养,若络气不通,则血运不畅,停于络内,而成瘀滞。因此,随着SSc-PIF的发展,津液、血液在肺络不断聚集,常有痰、瘀的形成［10］。津血同源,痰瘀交结相互影响,络气运行受阻,以致病情迁延反复,缠绵不愈,积重难返。

2.2 络郁病久,传化成癥 “癥”首见于《神农本草经》,“瘕”可追溯至《黄帝内经》,但两者均未对其作明确的定义。隋代巢元方在《诸病源候论》中首次对“癥瘕”进行了释义,后世张景岳将“癥瘕”与“积聚”并称,提出“癥瘕之病,即积聚之别名”。《临证指南医案》云:“夫癥者征也,血食凝阻……一定而不移。瘕者假也,脏气结聚……推之可动也。”可知血食凝结,阻滞经络则成“癥”;气行不畅,脏气结聚则成“瘕”。总结来说,凡结块有形而动无定处的称为“瘕、聚”,结块坚硬而固定不移的称为“癥、积”。

《中藏经》记载:“积聚癥瘕杂虫者,皆五脏六腑真气失而邪气并,遂乃生焉”,强调正气亏虚、无力推动病理产物消散是癥瘕形成的基础。《叶氏医案存真》云:“邪属无形,先着气分……由气入血。”癥瘕的形成,先在气分,后及血分。《慎斋遗书》云:“癥瘕属血病者,气聚而后血凝也,其夹食夹痰,又各随所积而变见矣。”由此可知,癥瘕的形成多因气聚日久,传化成积,其中正气虚损为本,是渐生癥瘕的基础;气滞、痰阻、血瘀为标,“邪之所凑,其气必虚”,痰湿、瘀血既是疾病发展过程中形成的病理产物,又作为致病因素加重正气亏损,加速癥瘕形成,最终导致邪气郁结络脉,缠绵胶结,变生他病［11］。

3 “肺虚邪入—络瘀癥成”病机转化与“皮痹—肺痹”疾病转归相关性

3.1 皮痹—肺痹转归的理论渊源 《素问·痹论》曰:“风、寒、湿三气杂至,合而为痹也……以秋遇此者为皮痹。”肺虚之体,卫外不固,邪气合至而郁不能散,滞留于肌表,或阳虚寒凝,或脾虚失运,气血搏结,久恋不去而成痰瘀,留滞于肌表与关节而成皮痹。病邪内舍于肺,伏于肺络,“病久入深,营卫之行涩,经络时疏,故不通,皮肤不营,故为不仁”,则气血凝滞,瘀阻皮肤,久病则气血不畅进一步加重,可致肌肉萎缩、皮肤黧黑、皮不荣壮。病久不愈,耗伤正气,可累及脏腑,损伤脏腑脉络,致使脏腑阴阳失调,最终导致功能失调。《黄帝内经》首次对皮痹与肺痹的关系进行明确的阐述。《素问·痹论》曰:“皮痹不已,复感于邪,内舍于肺”,肺主一身之皮毛,二者在生理和病理上密切相关。皮痹首伤于肺。《杂病源流犀烛》记载:“诸痹不已……益入内而伤脏气……因五脏六腑阴阳之有余不足,而外邪得以留之。”肺为娇脏且居上位,易为外邪所袭,则伏邪易生,以致肌肤失于濡润,表现为指端硬化如皮革,皮肤干燥;肺气虚损或郁闭之后,肺气无以宣发,营卫之气无法输布,则致皮毛枯槁不荣［12］。《临证指南医案》云:“闭而不通之谓痹也……皆由气血亏损……致湿痰、浊血流注凝涩而得之。”痰浊、瘀血等聚集于肺络,由癥积向瘕聚转化,终致肺络损伤,病势迁延,肺泡萎陷,肺体塌陷不张,即PIF,病势危笃。综上,风、寒、湿之邪侵犯皮毛肌表而成皮痹,肺气虚损,病势迁延,则进一步加重正气损伤;若皮痹复感于外邪,邪气内舍肺脏则能诱使皮痹逐渐转归于肺痹［13］。

3.2 “肺虚邪入—络瘀癥成”视角下SSc-PIF进展分期及治疗思路 对于SSc-PIF的论治,应当根据“络病”及“癥瘕”的疾病特征以及转归发展的不同阶段,准确判断正虚与邪实的关系,在此基础上进行辨证,分期治疗。

3.2.1 邪盛正虚:辛散透邪固卫气 素体阳虚,卫表不固,复感风寒湿之邪,伤及肺络,肺卫初损。肺气不宣是导致寒邪内传的主要原因之一。风寒之邪侵犯肺之阳络,又风性开泄,疏泄腠理,故玄府开则风寒入内。又寒性收引,故风寒入而后腠理致密,玄府闭之,终致邪气郁结肺络［14］。此时多处于SSc肿胀期,阳气阻遏,肢体末节不得温煦,患者皮肤触之不温,肢末受凉而转白,遇寒则关节疼痛。此时病邪初侵人体,病势轻浅,尚未有明显的肺气虚损之象,此期患者常仅有刺激性干咳,无明显的咳痰、憋喘等症状,动脉血氧饱和度及肺弥散功能未有明显异常,CT影像仅见少许磨玻璃影和胸膜下改变［15］。

此期的治疗应以祛散外邪为主,同时注重固护肺卫。《素问·阴阳应象大论》云:“味厚则泄,薄则通,气薄则发泄。”风药轻清,具有辛散、宣通、走窜之性,既可行周身,开腠理,亦可上行、下达,宣畅气血津液,贯通关节毛窍,内透外散,使气血周流畅通,津液输布畅达,以助阳气驱邪于外［16］。可用麻黄、桂枝等宣散一身之寒,威灵仙、海风藤等(藤类药物善缠绕,取类比象为肺络)祛风通络,同时以黄芪、防风等固护卫气,调动气血［17］,意在“先安未受邪之地”,以恢复肺脏的正常生理功能。

3.2.2 痰瘀搏结:化痰祛瘀通络 疾病发展至此,以痰瘀阻滞肺络为主要特点,故有“久痹不愈,必有湿痰败血瘀滞经络”之说。此时患者咳嗽加重,活动后可有一定程度的憋喘、心悸,CT影像提示大量的磨玻璃影和条索影以及少量的蜂窝状改变［18］。肺泡上皮细胞的反复受损是SSc-PIF进展的重要因素,异常的损伤和修复过程可诱使细胞外基质过度修复,以致病情进展、迁延难愈［19］。显微镜下可见肺泡内有大量炎症物质及纤维胶原渗出,肺间质有大量肺纤维结节沉积［20］,这些物质聚集于肺内,影响肺的物质及能量交换,与痰瘀阻络类似。气血瘀滞,经络不通,则肢体麻木,皮肤黧黑;瘀阻血行,血不荣肤,则致皮肤皱缩,干枯粗糙。痰瘀也是肺络癥瘕形成的关键,故治当注重化痰瘀、畅肺络。

叶天士言:“络以通为用”,肺络通则呼吸畅,化痰重在痰气同治,祛瘀重在养血活血。张川锋等［21］认为,补阳还五汤有活血益气、通畅肺络之功效,不仅能够抑制体内血小板的聚集、促进全身血液周流,亦能抑制肿瘤坏死因子-α、转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β1蛋白的分泌和TGF-β1 mRNA的表达,从而减少肺内沉积物(如胶原蛋白)的产生,从而缓解肺内炎症及纤维化病变。方中以黄芪为君药,取其益气固表之用;以当归为臣药,用以补血活血,同时以川芎、桃仁、红花等助当归活血化瘀通络。若病邪深伏,瘀血痰浊凝滞于经络［22］,可酌情加用虫类药物(如水蛭、地龙)为佐药,取其善走窜之性,入络搜邪,通经破血活络,以奏“血无凝着,气可宣通”之功。

3.2.3 邪恋癥成:驱邪扶正调脏腑 《临证指南医案》记载:“其津液留贮胸中,得热煎熬,变为涎沫,侵肺作咳,唾之不已,故干者自干,唾者自唾,愈唾愈干,痿病成矣。”指出痰凝是肺痿缠绵难愈的原因之一。“肺朝百脉,主治节”,肺气虚则气血瘀滞,使得肺痿加重［23］。孙思邈提出“肺痿无论寒热,皆属虚损之证”而“至虚之处,便是留邪之地”,痰瘀之邪互结日久,病情反复发作,迁延难愈,聚生癥瘕,络脉痹阻或络虚不荣,肺萎弱不用,病势危重。现代医学认为,随着疾病的发展,若早期失治、误治或中期炎症控制不佳,肺脏受损严重,渗出物机化,成纤维细胞和胶原蛋白增生,可导致肺泡表面张力增加乃至肺体塌陷,肺脏受损［24］。此病变机制与中医学的邪恋日久、癥瘕聚生的病机演变过程类似。此时,疾病逐渐由“肺痹”向“肺痿”转化,形成“痹中有痿、痿中有痹”的虚实夹杂的复杂状态,不仅无力驱散肺络癥瘕的聚集,甚至因为癥瘕痼结日益加剧,阻塞气络,无法维系肺脏基本的生理功能。临床可表现为咳嗽明显加重,动则呼吸急促,喘息欲脱,甚则呼吸困难,口唇、爪甲青紫,杵状指,肺功能严重受损,CT提示肺内大面积蜂窝样改变,此期常伴有呼吸衰竭和心力衰竭,可危及生命［18］。

“久病当以缓攻,不致重损”,此时癥瘕已成,络中痰瘀沉痼,化生热毒,煎熬气血,故治当以消癥与补肺并重。常将益气养阴与软坚散结之品配伍使用,可用蛤蚧、冬虫夏草等补肺益肾,生地黄、玄参、麦冬、沙参、五味子等养阴增液,全蝎、蜈蚣、地龙等虫类药物入络搜邪,破血消癥;若患者热象明显,则可兼用金银花、鱼腥草等清热解毒之品,从而标本兼顾,攻邪而不伤正,补虚而不留邪,调阴阳,畅气血,以致虚者复之、痰者化之、瘀者去之、癥者散之、瘕者消之,从而逐渐恢复脏腑功能,使症状得以缓解,病情转危为安,以提高患者生活质量［25］。

4 小结

综上,SSc-PIF以肺虚邪犯为诱发因素,以痰瘀为病理产物,以肺络癥瘕为病机关键。基于“肺虚络瘀,肺络癥瘕”理论分析SSc-PIF,可以更好地理解SSc-PIF的发生与发展过程,为临床辨治SSc-PIF提供新思路。