糖尿病肾病风险预测模型的研究进展

高 霞，惠 蓉，张 艳，鲁文菊，石雨润

1.延安大学，陕西716000；2.陕西省人民医院

2019年国际糖尿病联盟(IDF)统计，糖尿病是一个影响超过4.63亿人的全球公共卫生问题，预计在2045年将达到7亿例[1]。糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)是由糖尿病引起的慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)，主要指肾小球滤过率(GFR)低于60 mL/min或尿白蛋白/肌酐比值(ACR)高于30,持续超过3个月，是糖尿病微血管病变最常见的并发症之一[2]。近年随着糖尿病患病率不断上升，糖尿病肾病也在随之增加。根据我国2型糖尿病防治指南(2020年版)指出，我国20%～40%糖尿病病人合并糖尿病肾病[3]，大约10%糖尿病病人死于肾功能衰竭[4]。由于糖尿病肾病早期无临床表现，待出现症状多为中晚期，这样不仅会降低病人生活质量，还会增加病人经济负担和死亡风险[5]。因此，本研究总结糖尿病肾病风险预测模型现状，为构建适合我国糖尿病肾病风险预测模型提供科学参考。

1 糖尿病肾病危险因素

根据国内外糖尿病肾病危险因素进行检索和分析，现将相关结果归纳为以下4个方面。

1.1 糖尿病病程

已在多个糖尿病肾病风险预测模型中参与，研究结果显示，随着病程延长，肾脏负担加重，糖尿病肾病风险会增加[6-7]。

1.2 社会人口学资料

年龄、性别、血压和体质指数(BMI)等均属于糖尿病肾病风险预测模型中预测因子[8-9]。有研究指出，收缩压每增加10～20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，糖尿病肾病风险就会增加21%[10]。

1.3 代谢指标

包括糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等[2,8,11-12]。研究表明，随着糖化血红蛋白每增加1%，糖尿病肾病风险就会增加17%[13]。

1.4 生活方式

吸烟是糖尿病肾病进展危险因素。研究表明，病人吸烟量越大，糖尿病肾病患病率越高[14]。

2 国外糖尿病肾病风险预测模型研究

国外糖尿病肾病风险预测模型大部分来源于美国、意大利、日本、苏格兰等国家[15-18]，运用较多的统计学方法是Logistic回归模型和Cox比例风险回归模型。近年来，随着大数据时代到来和统计学方法不断进步，机器学习技术受到广泛关注[19]。

2.1 Logistic回归模型

Logistic回归模型是以疾病发生为因变量，影响疾病发生的因子为自变量的一种回归分析法。它是在危险因素筛选的基础上构建模型，从而来预测疾病风险。Logistic回归模型具有简单易行、预测效果良好优势，在医学研究中应用较为广泛。Afghahi等[20]纳入来自瑞典糖尿病登记处3 667例2型糖尿病病人作为研究对象，以白蛋白尿或肾功能损害发展为结局指标，运用Logistic回归模型分析，结果显示，年龄、收缩压、三酰甘油、体质指数、糖化血红蛋白、吸烟是糖尿病肾病风险因素，其中体质指数和吸烟是肾损害独立危险因素。这意味着单独筛查白蛋白尿不是检测肾功能损害最佳选择。2019年印度学者Kumar等[21]纳入66例糖尿病病人，目的是找出终末期肾病病人因糖尿病肾病引起动静脉瘘原发性失败的危险因素，共纳入桡动脉可触及血管壁、桡动脉直径较小、桡动脉收缩速度峰值(PSV)<45 cm/s和线性桡动脉钙化4个危险因素，采用Logistic多变量回归模型进行分析，结果显示，该预测模型具有良好预测能力，受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)下面积为0.886[95%CI(0.807,0.964)]，敏感度为83.9%，特异度为80.0%。进行Bootstrap 1 000人内部验证，ROC曲线下面积为0.884。综上所述,Afghahi等[20]研究所建立的预测模型具有良好预测效能，其优点是样本量大和纳入风险因素多，缺点是只包含了5年后随访中存活的研究对象，存在选择偏倚。Kumar等[21]研究的缺点是样本量小，内部验证是自举样本完成，推荐进行外部验证。

2.2 Cox比例风险回归模型

Cox比例风险回归模型不仅研究多因素对发病影响，还研究不同时间点发病率或病死率。它对自变量没有要求，无论是定性资料还是定量资料，可以对多个影响因素及它们的交互作用同时做分析，具有很高实用性,可灵活处理糖尿病肾病混合结局指标。2017年苏格兰学者Jenks等[22]运用Cox比例风险回归模型分析亚临床心血管危险因素与糖尿病肾病关系，结果显示高敏肌钙蛋白T是糖尿病肾病独立相关危险因素。但还是需要进一步研究，确定高敏肌钙蛋白T预测价值和临床效用。2020年芬兰学者Barlovic等[23]以1型糖尿病病人作为研究对象得出高鞘磷脂水平是糖尿病肾病独立危险因素，扩展了脂质在肾脏中风险的作用。但目前降脂策略不足以有效解决所有脂质异常问题，还需要进一步了解脂质新疗法。有学者利用Cox比例风险回归模型探索了血红蛋白浓度[24]、新型尿液生物标志物[25]、肝纤维化生物标志物[26]和视网膜病变[27-28]等风险因素，更是从不同角度丰富了糖尿病肾病风险因素内容。与Logistic回归模型相比，Cox比例风险回归模型的优势在于不仅关注事件本身，还关注时间与事件之间的关系。但截尾数据过多会造成研究结果偏倚，从而在一定程度上限制了Cox比例风险回归模型的应用。

2.3 机器学习技术

近年来，随着大数据技术快速发展，大量数据计算效率的高速提升使得机器学习在医疗领域得到广泛关注。作为新的建模方法，其优势在于所建立的模型具有更加准确和科学的预测能力，同时还具有模型自动预测功能。国外有学者运用医疗记录数据库数据，通过深度学习、神经网络等多种方法对 糖尿病肾病病人结局进行预测。2019年Makino等[29]应用大型医疗系统中64 059例糖尿病病人的纵向电子医疗数据，建立180 d糖尿病肾病预测模型，最终预测模型中纳入了3 073个变量，在5倍交叉验证后，预测模型ROC曲线下面积平均值为0.743，分类阈值下的准确性为71%。与临床试验相比，机器学习技术不仅可以减少经济费用和时间，还可以通过成像等数字数据改善糖尿病肾病临床医学优势。但其局限性在于无法从每例病人身上提取数据，只能从医疗记录中获取消息，导致数据提取差异很大。因此，需要前瞻性研究证明对糖尿病肾病早期干预，可以预防2型糖尿病病人终末期肾病和心血管疾病。Rodriguez-Romero等[12]对10 251例2型糖尿病病人的22个预测因素分别运用线性回归、决策树、随机森林、朴素贝叶斯分类、简单逻辑回归和支持向量机进行预测，对6种预测模型效果进行比较，结果表明，随机森林和简单逻辑回归分析建立的模型(C指数均>0.6)均具有较好预测效果，并确定了8个糖尿病肾病预测因子(肾小球滤过率、尿肌酐、尿白蛋白、血钾、胆固醇、低密度脂蛋白、尿白蛋白与肌酐比值)。该研究优点是对时间进行分层分析，明确了糖尿病肾病早期和晚期发展预测因子。局限性在于只包含了临床常规测量因素，建议从不同角度探索糖尿病肾病风险因素。

3 国内糖尿病肾病风险预测模型研究

国内有关糖尿病肾病多因素预测模型采用列线图模型较多，列线图模型是建立在多因素回归分析的基础上，将多个预测指标进行整合，然后采用带有刻度的线段，按照一定比例绘制在同一平面上，从而用以表达预测模型中各个变量之间的相互关系，是将复杂的回归方程，转变为可视化的图形，使预测模型的结果更具有可读性，方便对病人进行评估。2020年Hu等[30]以上海6个社区3 489例2型糖尿病病人作为研究对象，纳入收缩压、舒张压、空腹血糖、糖化血红蛋白、三酰甘油、血清肌酐、血尿素氮和体质指数8个危险因素，统计学方面采用多变量逻辑回归分析开发预测列线图，列线图顶端分值线为0～100分，各预测因素通过垂直线在列线图顶端分值线上取对应分值，再将所有预测因素对应分值相加得到总分，总分为0～450分，若>380分，血尿素氮(BUN)>7.09，糖尿病肾病 发生风险约为80%。ROC曲线下面积为0.744，内部验证C指数为0.737。随后在2021年Xi等[8]选取桂林市1 095例2型糖尿病病人作为研究对象，用Logistic回归分析筛选出糖尿病肾病危险因素，建立预测列线图模型。结果显示，C指数为0.819，ROC曲线下面积为0.813。内部验证C指数为0.796，列线图模型表现出中等预测能力。综上所述,Xi等[8,30]均采用多变量逻辑回归分析开发预测列线图模型方法建立糖尿病肾病风险预测模型，使临床医生和病人可以在生活方式监测和医疗干预方面采取更多必要的措施预防糖尿病肾病的发生。但Hu等[30]研究的样本量集中于社区，不利于住院病人使用，Xi等[8]研究的模型虽然将炎症相关指标(嗜中性粒细胞与淋巴细胞比值以及红细胞分布宽度)纳入了风险因素，但还是未将糖尿病肾病所有潜在相关因素纳入。二者均缺乏外部验证，二者的实用性均有待进一步考量。

4 小结

国内外学者构建了多种适用于糖尿病肾病病人的风险预测模型，这些模型不仅可以根据病人情况进行个体化评估和治疗，还可以降低糖尿病肾病筛查和治疗成本。但国内外大部分模型尚未进行外部验证，适用性如何还待进一步验证。此外，一些模型纳入糖尿病肾病的危险因素并不适用，建议我国研究人员对已经开发的模型进行多中心、大样本验证。也可借鉴国外研究和结合我国实际情况，进一步探索适合我国糖尿病肾病研究的风险预测模型。