腮腺原发黏膜相关淋巴组织淋巴瘤合并干燥综合征1例并文献复习

盛津津，马燕凌，李黎

1江汉大学医学院，武汉 430056

2江汉大学附属湖北省第三人民医院肿瘤血液科，武汉 430033

淋巴瘤是指发生于淋巴系统的恶性肿瘤，也可发生于淋巴结以外的其他任何部位，发病率居血液系统恶性肿瘤首位。淋巴瘤的发病机制目前尚未明确，治疗难度较大。干燥综合征（Sjögren syndrome，SS）是临床上第二大自身免疫疾病，发病率仅次于风湿性关节炎[1]。近年来研究发现，SS 患者自身免疫功能异常，免疫监视能力下降，相关免疫反应产生的抗体甚至可以损伤人体正常组织，容易导致淋巴瘤的发生，该病可以作为淋巴瘤发生的危险因素，但在临床上未引起广泛共识。腮腺原发黏膜相关淋巴组织（mucosa associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤与SS 密切相关，且由于自身免疫疾病起病的隐匿性，部分患者以淋巴瘤相关症状首发就诊，易漏诊，临床医师应在接诊相关淋巴瘤患者时高度警惕其合并自身免疫疾病的可能，应在治疗及相关预后判断时关注SS 的活动度，这将对患者治疗方案的制订及相关预后的改善产生重大意义。本例患者病理检查提示腮腺MALT 淋巴瘤，通过骨髓穿刺活检及血清相关抗体检查，确诊为腮腺MALT 淋巴瘤合并SS，经过治疗后随访3 个月患者病情稳定。

1 病历资料

患者男，55 岁，2002年因右侧腮腺肿块于外院行肿块切除，病理示腮腺混合瘤，当时发现白细胞计数（white blood cell，WBC）及血小板计数（platelet，PLT）减少，未进一步检查明确病因，未行治疗。2022年2月中旬无明显诱因出现左侧面颊肿物，无红肿疼痛，不影响张口及咀嚼，无发热盗汗，于外院口腔额面外科就诊，查体见左侧腮腺耳后区一3 cm×5 cm质硬可活动结节，于3月17日行“左侧腮腺及肿物切除术+面神经解剖术+口腔修复膜植入术”，术前WBC为2.48×109/L，PLT为54×109/L，术中输注血小板后复查PLT 为45×109/L。3月24日术后病理：肉眼所见，灰褐色不整形结节样组织5.0 cm×3.0 cm×1.5 cm，多切面切开，切面见2.2 cm×1.0 cm×1.0 cm 灰褐色结节，界清。诊断：（左侧）腮腺MALT 结外边缘区淋巴瘤。免疫组化：肿瘤细胞CD20（+），CD20（阳性对照+），CD19（+），配对盒基因5（paired box gene 5，PAX5）（+），CD22（+），髓样细胞核分化抗原（myeloid cell nuclear differentiation antigen，MNDA）（散在+），B 细胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）（+），CD43（部分+），c-myc（少许+），多发性骨髓瘤致癌蛋白1（multiple myeloma oncogene 1，MUM1）（散在+），CD30（约10%+），CD30（阳性对照+），κ（散在+），λ（少许+；κ﹥λ，提示轻链限制性表达），CD21、CD23和CD35[滤泡树突状细胞（follicle dendritic cell，FDC）网+]，p53（散在+，提示野生型），免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）（灶+），IgG（少许+），Ki-67 约40%，磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）（上皮+）；CD3（-），CD5（-），CD10（-），Bcl-6（-），细胞周期蛋白D1（cyclin Dl）（-），IgD（-），淋巴增强子结合因子1（lymphoid enhancer binding factor 1，LEF1）（-），CD4（-），CD8（-）；分子检测，EB 病毒编码的小RNA（EB virus encoded RNA，EBER）显色原位杂交（chromogenic in situ hybridization，CISH）（-），EBER CISH（阳性对照+）（图1）。胸片未见异常，彩超示脂肪肝，肝功能中度异常，谷丙转氨酶207 U/L，谷草转氨酶244 U/L，γ-谷氨酰转移酶259 U/L。诊断为淋巴瘤（左侧腮腺MALT结外边缘区淋巴瘤）。2022年3月行正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）/CT 示：①左腮腺淋巴瘤术后，左侧腮腺区及舌体左缘代谢条片状增高影，均考虑术后反应性改变；②双侧咽旁小淋巴结，考虑炎性淋巴结增生；③右上肺尖段微小肺大疱，左上肺微小结节考虑肉芽肿性病变，右中肺钙化灶；④左背侧胸膜钙化影；⑤脂肪肝，肝右叶囊肿；⑥余全身显像未见异常（图2）。复查血液分析示：PLT 为68×109/L，WBC 为3.08×109/L。进一步行骨髓穿刺活检，血液肿瘤免疫分型：淋巴细胞占有核细胞的16.5%，各淋巴亚群分布大致正常；原始区域细胞约占有核细胞的1.5%；单核细胞占有核细胞的6.0%，比例偏高，表型成熟；粒细胞占有核细胞的66.0%；未见明显发育异常。骨髓细胞学：有核细胞增生活跃，未见淋巴细胞比例增高及形态明显异常，巨核细胞产板功能欠佳，排除血液系统疾病。补体/免疫球蛋白测定：IgG 为26.89 g/L，IgA 为4.72 g/L。血小板特异性和组织相关融性：阴性。自身免疫疾病检测：抗SSA/Ro52kD 抗体强阳性（++），抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）阳性（1∶1000，+），抗SSA/Ro60kD 抗体强阳性（++）。怀疑SS。追问患者病史，诉20年前开始感口干不适，间断饮水后缓解，伴多发龋齿呈片状脱落，夜尿增多，间断乏力不适，无激动时泪少、皮肤紫癫、关节痛等。眼科检查眼底未见异常，泪膜破裂时间正常。风湿免疫科协助诊治考虑诊断为SS。后患者规律使用羟氯喹200 mg 每天2 次口服，白芍总苷胶囊600 mg每天2 次口服，并规律使用利妥昔单抗注射液375 mg/m2，21 天为1 个周期，在第2 个周期后联合腮腺部位放疗，半年后行增强MRI 检查，未见肿瘤复发及进展。

图1 左侧腮腺肿瘤组织病理图片（HE染色，×200）

图2 2022年3月腮腺MALT淋巴瘤患者术后PET/CT结果

2 讨论

SS 主要表现为淋巴细胞浸润外分泌腺如腮腺、颌下腺，随着病情进展可累及全身多部位，如血液、肝脏、肺、胃肠道、皮肤等[2]。临床上SS 的病因尚未明确，但普遍认为由于T 细胞和B 细胞的过度激活引起自身抗体和炎症因子水平升高导致[3]。70%的SS 患者体内存在抗SSA 抗体及抗SSB 抗体[4]，50%的患者体内存在类风湿因子（rheumatoid factor，RF）。其临床表现包括干燥症状（如眼干、口干）、疲劳和关节痛，约1/3 的SS 患者会出现全身并发症，其中淋巴瘤被公认为SS 最严重的并发症之一[5]。

研究证明，5%～10%的SS 患者会发展为非霍奇金淋巴瘤，其中最常见的是MALT 淋巴瘤的结外边缘区淋巴瘤[6-7]，主要累及涎腺（腮腺和颌下腺），也可累及其他黏膜部位，如眼眶、鼻咽、胃、甲状腺和肺，表现为腮腺增大。在这种情况下，在临床上鉴别淋巴瘤和良性多克隆腮腺增生症并非易事。增生通常是双侧的，淋巴瘤通常是单侧的。腮腺MRI可能有助于区分腺体肥大和淋巴瘤[8-9]。非霍奇金淋巴瘤合并SS 的临床特点是病程缓慢，肿瘤负荷小，乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）和β2-微球蛋白水平正常，患者全身状态良好。B症状消失，骨髓受累罕见。但在10%的患者中，后期低级别淋巴瘤可能转化为高级别淋巴瘤，主要是弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）。而结外边缘区淋巴瘤的无事件生存（event-free survival，EFS）被证明比MALT淋巴瘤更差[10]。

所以针对SS 合并MALT 淋巴瘤的治疗方案必须个体化。对于影响外分泌腺的局限性低级别淋巴瘤患者，保守治疗当然是一个合理的选择[7]。但播散性MALT 淋巴瘤或疾病活动度高的患者，早期治疗可能受益，以避免后期转化为更具侵袭性的淋巴瘤[11]。最好的治疗方案是将利妥昔单抗与烷化剂（环磷酰胺/氯苯丁胺）、氟达拉滨或苯达莫司汀联合使用[12-13]。DLBCL 患者的治疗可使用环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松（CHOP）方案联合利妥昔单抗[14]。

本例患者同时具有以上两种疾病的特点。SS的特点：近20年来感觉口干、眼干，牙齿块状脱落严重，该患者为较典型的腮腺浸润，反复单侧腮腺持续肿大，且累及血液、肝脏，导致WBC、PLT 降低及肝功能异常；抗SSA 抗体强阳性，ANA 阳性，免疫球蛋白升高；临床表现与实验室检查结果符合2016年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟原发性干燥综合征分类标准[15]，故SS 诊断明确。对于患者的口干，应戒烟戒酒，避免使用引起口干的药物，如阿托品等，保持口腔清洁，勤漱口，减少龋齿和口腔继发感染的可能，必要时可使用人工唾液改善症状。对于本例患者出现的腺体外表现，可给予糖皮质激素、免疫抑制剂积极治疗，植物制剂的使用如白芍总苷可用于轻症患者改善干燥症状。本例患者选用羟氯喹200 mg 每天2 次口服，白芍总苷胶囊600 mg 每天2 次口服，待后续视病情变化再进行调整。淋巴瘤的特点：结合术后病理及免疫组化确诊为腮腺MALT 淋巴瘤。针对淋巴瘤，利妥昔单抗的应用可改善患者的腺体外症状[16-17]，本例患者使用利妥昔单抗注射液375 mg/m2，21 天为1 个周期，并采用腮腺部位放疗以减少复发并获得更好的疗效[18]。对于原发性SS 合并低级别非霍奇金淋巴瘤，保守治疗是一个合理的选择[11]。该患者合并MALT 淋巴瘤，相较于其他类型的淋巴瘤预后佳，但易复发及远处转移。相关研究显示，SS 合并腮腺MALT 淋巴瘤患者复发率高达25%～35%[19]。而治疗后相关指标的监测值得重视，MALT 淋巴瘤容易在EB 病毒的作用下转变为恶性程度更高的DLBCL，应在后续治疗中关注患者EB病毒感染情况，以早期发现疾病转变[11,19]。为尽量减少本例患者后期转化为DLBCL 的可能性，前期已积极使用抗风湿及调节代谢的药物治疗，规律使用利妥昔单抗靶向治疗，行腮腺部位放疗降低复发风险，后期针对该患者应进行长期随访，拟治疗结束后3 个月内每4～6 周复查血常规及生化指标，如病情稳定，之后每半年复查1 次，并定期复查及随访。

原发性SS 患者发生淋巴瘤的风险是健康人群的8.7～44.0 倍[20]。而在中国，SS 患者发生非霍奇金淋巴瘤的风险是健康人群的48.1 倍，20%的SS 患者的死亡是由非霍奇金淋巴瘤所致[21-22]。回顾既往文献报道，分析SS 合并淋巴瘤的情况，原发性SS 患者发病隐匿，病情进展缓慢，患者通常在确诊SS 7.5～14.0年后才发展为恶性淋巴瘤[23]。大多数患者口干、眼干等SS 相关症状早于淋巴瘤出现，以淋巴瘤相关表现为首发症状就诊的SS 患者虽较为少见，但由于SS 起病隐匿、临床表现较为多样，部分患者以淋巴结肿大、进行性消瘦及反复发热等为首发症状就诊，这导致SS 极易被漏诊[18,24]。自身免疫疾病的筛查与淋巴瘤的治疗及预后息息相关，临床医师应加强自身免疫疾病与淋巴瘤的相关认识，避免漏诊。对于自身免疫疾病相关淋巴瘤的治疗也应根据病情按照个体化治疗原则，参考患者一般情况、相关疾病活动度、分期、分型制订治疗方案以获得更好的疗效及预后。