血清可溶性生长刺激表达因子2水平与急性ST段抬高型心肌梗死患者冠状动脉病变程度及短期预后的相关性分析

陈明，张月兰

（中国医科大学附属第一医院 1. 感染科； 2. 心血管内科，沈阳 110001）

我国心血管疾病患病率和死亡率逐年升高［1］，其中急性ST段抬高型心肌梗死 （acute ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI） 起病急，病情变化快，是患者的首位死亡原因，经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI） 治疗是其首选的再灌注治疗方法。应用无创手段评估冠状动脉病变程度可早期对STEMI患者进行危险分层，使无法完善PCI治疗的基层医院可及时转运高危患者，并挽救其生命。因此，开发可评估冠状动脉病变严重程度的生物学标志物尤为重要。

血清可溶性生长刺激表达因子2 （serum soluble growth stimulating express gene 2，sST2） 是一种心肌细胞蛋白，在机械应力作用下，由心肌细胞和成纤维细胞诱导表达［2-3］。sST2可结合游离的白细胞介素-33 （interleukin-33，IL-33），抑制IL-33/跨膜型ST2（membrane-bound ST2，ST2L） 系统，降低心脏保护作用［4］。血清sST2不仅能反映心肌张力，还能反映心肌纤维化，对STEMI患者的预后有预测作用［5-6］。但也有研究［7］表明，在预测STEMI患者主要心血管不良事件 （major adverse cardiovascular event，MACE） 方面，血清sST2较其他生物标志物无统计学差异。本研究通过检测经急诊PCI治疗后STEMI患者血清sST2水平，评估其对冠状动脉病变程度及治疗后MACE发生的预测价值，为STEMI患者早期危险分层及早期干预、改善预后提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取2018年12至2019年10月于中国医科大学附属第一医院心血管内科行急诊PCI术的STEMI患者137例。纳入标准：符合《STEMI诊断和治疗指南》［8］；发病时间＜12 h；符合急诊PCI治疗指征；处理罪犯病变；术后TIMI血流3级。排除标准：既往行冠状动脉支架植入术及冠状动脉搭桥术；Killip分级Ⅲ级或Ⅳ级；年龄＜18岁；合并恶性心律失常；心肌炎及心肌病；伴有重要脏器损伤；合并其他系统疾病；合并感染、外伤；肺栓塞；基本临床资料不全；随访中失访者。本研究已获得本院医学伦理委员会批准（2018-128-3）。所有患者签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 冠状动脉病变严重程度的判断标准及计分方法：所有患者术前均给予阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg嚼服，采用Philip Allura Xper FD10数字减影机，取右桡动脉入路进行选择性冠状动脉造影术 （coronary angiography，CAG），并由1～2位有经验的心血管内科介入医师操作完成，判定冠状动脉病变血管，并处理罪犯病变，最终TIMI血流3级。采用SYNTAX评分定量评估冠状动脉病变的复杂程度。参照2014年ESC/EACTS心肌血运重建指南［9-10］，根据SYNTAX评分将患者分为低分组 （SYNTAX评分＜23，n= 76） 和中高分组 （SYNTAX评分≥23，n=61）。

1.2.2 临床资料收集：收集纳入患者的一般资料，包括性别、年龄、吸烟史、高血压病史、高血脂病史、糖尿病史等。于患者入院后次日清晨，采集肘前静脉血检测血生化指标，包括肌钙蛋白Ⅰ （cardiac troponin Ⅰ，cTnⅠ）、超敏肌钙蛋白T （hypersensitive troponin T，Hs-TNT）、肌酸激酶同工酶-MB （creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、N末端B型脑钠肽前体（N-terminal proB-type natriuretic peptide，NT-pro-BNP）。入院7 d内完善心脏超声检查，记录左心室收缩末期内径 （left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室舒张末期内径 （left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分数 （left ventricular ejection fraction，LVEF），以及是否有室壁瘤形成。记录患者住院期间是否发生急性左心衰竭、恶性心律失常、急性再发心肌梗死、靶血管重建、卒中、心源性休克、死亡等院内MACE。

1.2.3 血清sST2检测：于PCI术后次日 （平均24 h内）清晨5点，取患者空腹肘前静脉血2 mL，直立静置待血液完全凝固后，3 000 r/min离心5 min，取上层血清，于-80 ℃冻存，并统一送检。

1.2.4 随访：出院后3个月采用电话随访，记录有无MACE发生。MACE定义为恶性心律失常、心因性死亡、心绞痛反复发作、非致死性再发急性心肌梗死、因心力衰竭反复住院等［11］。

1.3 统计学分析

采用SPSS 29.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用t检验或方差分析进行比较，不符合正态分布的计量资料采用非参数秩和检验。计数资料采用χ2检验比较。采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC） 曲线评估血清sST2的诊断价值。采用多因素logistic分析、多元逐步回归法进行独立危险因素的分析。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床资料的比较

与SYNTAX评分低分组相比，SYNTAX评分中高分组年龄大，合并高血压、糖尿病患者较多，冠状动脉2支及以上病变占比高，合并室壁瘤病例多，LVESD、LVEDD升高，LVEF降低，血清CK-MB、NT-proBNP、sST2水平均升高，差异均有统计学意义 （均P＜ 0.05）。其他指标2组间无统计学差异。见表1。

2.2 血清sST2与SYNTAX评分的相关性

以SYNTAX评分是否≥23为因变量，以血清sST2为自变量，代入多因素logistic回归方程，结果显示，血清sST2浓度每增加1个单位，患者为SYNTAX评分中高分组的风险增加1.008倍 （OR= 1.008，95%CI：1.005～1.011，P＜ 0.001）。在校正了年龄、性别、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、高脂血症病史后，血清sST2是中高分组的独立危险因素 （OR=1.010，95%CI：1.006～1.013，P＜ 0.001）。

2.3 MACE预测因子的多因素分析

以是否发生MACE为因变量，以高血压、糖尿病、吸烟、高脂血症、NT-proBNP、cTnⅠ、血清sST2、SYNTAX评分等指标为自变量，纳入多因素logistic回归模型，采用逐步法进行多因素分析，发现血清sST2、CK-MB、NT-proBNP、室壁瘤形成均是STEMI患者PCI术后发生MACE的独立危险因素。见表2。

2.4 血清sST2对MACE的预测价值

分别做血清sST2、CK-MB、NT-proBNP及血清sST2+CK-MB、血清sST2+NT-proBNP预测MACE的ROC曲线，计算曲线下面积，结果显示，单独检测时，血清sST2＞NT-proBNP ＞ CK-MB；联合检测时，血清sST2联合CK-MB＞血清sST2＞血清sST2联合NT-proBNP。见表3、图1。

图1 血清sST2、CK-MB、NT-proBNP预测MACE的ROC曲线Fig.1 ROC curve for sST2，CK-MB and NT-proBNP to predict MACE

表3 血清sST2、CK-MB、NT-proBNP对MACE的预测价值Tab.3 Value of sST2，CK-MB and NT-proBNP to predict MACE

3 讨论

近年来，针对急性心肌梗死患者冠状动脉病变程度的早期评价已成为国内外临床研究的重点，临床上常规使用的血清标志物cTnⅠ、CK-MB、BNP、NT-proBNP等与STEMI诊断及预后密切相关，STEMI中梗死部位不稳定斑块破裂继发白色血栓形成，若缺乏缺血预适应或受累心肌面积大，即使是单支病变，由于心肌坏死面积大，肌钙蛋白也会明显升高。cTnⅠ和CK-MB主要反映心肌坏死的程度，对冠状动脉病变的评价尚有不足。

ST2主要表达于Th2淋巴细胞和肥大细胞表面，参与T细胞介导的免疫及炎症反应。文献［12］报道，IL-33/ST2L通路与动脉粥样硬化有关，但其具体机制尚未完全明确，可能与炎症反应有关［13］。T淋巴细胞根据分泌因子不同分为有促炎作用的Th1细胞和抑制斑块形成的Th2细胞［14］。Th2细胞诱导表达ST2L，结合IL-33，促使Th1细胞向Th2细胞分化，使动脉斑块的炎症反应减弱，抑制不稳定斑块形成。研究发现，IL-33可减少泡沫细胞的形成，但将血清sST2注射至小鼠模型腹膜内产生中和IL-33的作用后，主动脉窦内可出现较大的动脉粥样硬化斑块。

一项研究［15］认为，血清sST2水平与梗死程度有关，冠状动脉狭窄越重，血清sST2水平越高；而心功能方面，随着血清sST2水平升高，LVEF降低，心功能NYHA分级增加。另一项关于急性心肌梗死的研究［16］表明，血清sST2与Gensini评分呈正相关，与冠状动脉病变支数呈正相关。本研究中，SYNTAX评分中高分组血清sST2 浓度明显升高。冠状动脉病变严重者血管内大量的纤维脂质斑块内的炎性细胞因子活化，Th2细胞诱导表达ST2，从而产生大量血清sST2。冠状动脉病变越重，心肌坏死面积越大，心肌细胞所受机械超负荷明显增加［17］，心肌细胞被过度牵拉，成纤维细胞表达大量游离的sST2，导致血清sST2水平升高。

TIMI和ENTIRE-TIMI研究［18］证明，血清sST2有评估AMI患者预后的作用，AMI患者血清sST2基线水平越高，发生MACE的可能性越大，预后越差。研究［19］发现，AMI患者血清sST2的峰值与30 d的死亡率独立相关，与CK-MB峰值呈正相关。NT-proBNP是心肌细胞释放的BNP前体，其升高程度与心室压力的超负荷及扩张程度相关。CK-MB存在于心肌细胞中，其升高程度与心肌坏死面积有关。当心肌大面积坏死时，心室收缩功能下降，左心室扩张，NT-proBNP及CK-MB升高，局部心肌细胞过度牵拉，血清sST2水平升高，抑制IL-33，促进心肌细胞肥大和纤维化，进而导致心室重构，最终室壁瘤形成，预后不良。因此，血清sST2、CK-MB、NT-proBNP及室壁瘤形成均能预测MACE发生。

有研究［20］对AMI患者随访5年后发现，血清sST2是STEMI患者MACE发生的独立预测因子，相比于NT-proBNP，血清sST2具有更高的优势比。有文献［21］指出血清sST2是STEMI后MACE发生的预测因子，血清sST2联合NT-proBNP增加对不良事件的预测价值。MARINO等［22］认为，对于急性冠脉综合征患者出院后1个月及住院期间死亡，血清sST2比cTnⅠ有更高的预测价值，且对STEMI患者的预后评估优于急性非ST段抬高型心肌梗死患者。本研究通过计算ROC曲线下面积发现，单独检测时血清sST2对MACE预测价值最高，联合检测CK-MB则使预测价值更高。本研究中，cTnⅠ对MACE的评估没有统计学意义，考虑与随访时间短有关。因此，血清sST2水平越高，STEMI患者出院后3个月内发生MACE的风险越高，联合检测血清sST2和CK-MB对MACE的预测价值更高。

国内外关于血清sST2与冠状动脉病变程度的研究相对较少，采用SYNTAX评分法评估冠状动脉病变探讨两者之间关系的研究更少，对于血清sST2是否可预测急性心肌梗死患者行PCI治疗后MACE的发生，目前尚无定论。本研究发现，血清sST2水平越高，冠状动脉病变越严重，且血清sST2是MACE发生的独立预测因子，联合CK-MB检测可增加对MACE的预测价值，为评估预后提供了一个新思路。但是本研究纳入样本量相对较小，有一定的局限性，仍需多中心、大样本的临床研究进一步论证，若能明确其对冠状动脉病变程度预测的界值，将对临床危险分层及预后具有更重大的意义。