肠道菌群及其代谢物对心力衰竭的影响及中医干预研究进展*

吕 超 汪志新 孟宪亮△

心力衰竭(简称心衰)是由多种因素引起心脏结构或功能受损导致心室充血和(或)射血的功能障碍引起的一组临床综合征。据统计,中国心血管病现患人数约3.3亿,其中心衰患者约有890万[1]。83%的心衰患者每年至少住院1次,43%的心衰患者每年至少住院4次[2],家庭、社会负担沉重。虽然基于指南[3]指导的抗心衰药物治疗可以改善患者的血流动力学,但其耐受、相关不良作用、不良预后迫使不断探寻新的治疗靶点和途径。“心合小肠”是中医藏象学说的经典理论之一,现代医学研究也表明肠道菌群与心衰存在联系。通过阐述两者间的相关研究,为心衰的治疗提供新思路。

1 心合小肠的中医内涵

中医古籍将心衰多归于“心痹、心水、心胀”等范畴。关于心和小肠的关系最早可见于《黄帝内经》,《灵枢·本输》曰:“心合小肠,小肠者,受盛之腑”。“心合小肠”主要体现在生理上相互协调,病理上相互影响,经络上相互循行等方面。

1.1 生理上相互协调《医旨绪余》曰:“小肠为心之府,心色赤,故小肠为赤肠,主引心火浊气下行,而不使上干于华盖,所谓容受之府也”。中医上认为心主血脉,心火的温煦,心血的濡养,有助于小肠的化物功能,使水谷在小肠内转化为营养物质和糟粕;小肠主化物,泌别清浊,吸收水谷精微,其中浓厚部分经脾气传输与心,化血来滋养心脉。当小肠化物功能失调时,则精微不生,心失所养,血脉不充,进而气血亏虚,血运迟缓,瘀血停滞心脉,发为心衰[4]。

1.2 病理上相互影响《诸病源候论》曰:“心痛而多唾者,停饮乘心之络故也……心与小肠合,俱象火;小肠,心之腑也,其水气下行于小肠,为溲便,则心络无有停饮也;若冷热相乘,致腑脏不调,津液水饮停积,上迫于心,令心气不宣畅,故痛而多唾也”。当心衰发生时,心阳不振,小肠失去心火的温煦,则清浊不分,水液代谢紊乱,饮停于内,向上犯于心,故痛而多唾,向下不能注于膀胱,故导致下肢水肿[5]。

1.3 经络上相互循行《灵枢·经脉》曰:“心手少阴之脉,起于心中,出属心系,下膈,络小肠”“小肠手太阳之脉……入缺盆,络心循咽,下膈抵胃,属小肠”。心属里,小肠属表。两者经脉相联,气血相通[6]。《素问·脏气法时论》曰:“心病者,胸中痛……膺背肩甲间痛,两臂内痛”。心衰患者疼痛部位经常放射到肩胛区域,这与小肠经循行路线相吻合。总之,心和小肠一方发生病变可致另一方功能失常,两者之间相互影响、累及、传变,从而形成恶性循环。

2 肠道菌群与心衰的联系

肠道菌群是由人体肠道内多种微生物组成的一个复杂的生态系统,对于维持机体内环境的稳态具有重要意义[7]。研究表明,心衰患者存在肠道菌群失调,主要表现为肠道菌群多样性和丰富度的改变,其中有害菌属增加,而有益菌属减少[8]。有学者通过宏基因组学和16SrRNA测序分析心衰患者肠道菌群,发现肠道菌群失衡促进了心衰的进展[9]。目前证据表明,肠道屏障损伤和菌群代谢失调诱导炎症和免疫反应从而介导心衰。

2.1 肠道屏障与心衰肠道作为人体最大的免疫器官,是机体非特异性感染的第一道防线[10]。“肠道假说”认为,心衰发生时,致肠黏膜缺血和水肿,肠道通透性增加,细菌及其代谢物、脂多糖等通过肠壁释放到外周循环系统,引发全身炎症反应,加重心衰的进展[11, 12]。Kitai等[13]发现心衰后肠道屏障功能显著受损,肠道通透性增加与右心房压力升高相关。Che等[14]证实中药可以修复肠道屏障,延缓多种疾病的进展。

2.2 肠道菌群代谢物与心衰

2.2.1 短链脂肪酸短链脂肪酸是膳食纤维经肠道菌群发酵的产物,具有保持肠道完整、抗炎、调节免疫等功能[15]。Marques等[16]发现高纤维饮食和补充醋酸盐可改变肠道微生物群并预防高血压大鼠发生心衰。Bartolomaeus等[17]研究发现,SCFA可以减轻大鼠血管炎症和动脉粥样硬化,减少心肌细胞重构,从而延缓心衰发展。此外,SCFA还可以通过诱导CX3XR1+单核细胞在梗死周围区域的浸润来促进梗死后的心脏修复[18]。总之,SCFA可以通过多种机制抑制炎症的发生和发展,有望改善心力衰竭的发生和发展。

2.2.2 氧化三甲胺氧化三甲胺(Trimethylamine-N-oxide,TMAO)是肠道菌群代谢产生的三甲胺,在肝脏中进一步氧化形成的[19]。TMAO主要通过激活TGF-β/Smad信号通路、诱导炎症反应、促进心肌纤维化,最终加速心衰进程[20]。一项针对心衰患者的研究发现,心衰患者的TMAO水平明显升高,并且TMAO对不良预后的预测价值独立于传统危险因素和B型利钠肽水平,较高的TMAO水平与心衰不良预后有关[21]。目前心衰治疗不影响血浆TMAO水平,治疗前后TMAO水平较高的患者预后较差[22]。因此,降低TMAO水平的治疗干预可作为心衰患者的辅助治疗计划。初步临床试验发现,通过饮食、中药、益生菌和靶向非致死性抗菌酶抑制剂来调节肠道菌群的组成和功能,可以降低TMAO水平[23]。

2.2.3 胆汁酸胆汁酸(Bile acid,BA)由胆固醇在肝脏内合成,主要存在于肠肝循环系统并通过再循环发挥一定的保护作用。根据一项横断面研究,发现慢性心衰患者血清中继发性与原发性BA的比例增加,单变量分析显示,该比例与总生存率降低有关[24]。BA反应受体的发现使人们对BA有了新的认识,目前发现的影响心衰的BA受体即法尼酯X受体(FXR)配体有2种:第1种是WAY362450,是一种强有力的FXR激动剂,FXR在调节脂质和葡萄糖代谢、氧化应激和炎症方面发挥关键作用;第2种是G-蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5),TGR5激动剂可以诱导心脏的细胞保护变化,并改善小鼠心肌对生理、正性肌力和血流动力学应激的反应[25]。因此,TGR5激动剂和FXR可能是未来治疗心力衰竭的新靶点。

3 中医干预肠道菌群相关研究

中医治疗心衰具有多组分、多渠道、多靶点、减轻西药不良反应等优势,可以提高患者生活质量、降低病死率及再住院率。中药单体、中药复方、针灸疗法等可以修复肠道屏障、平衡肠道菌群、抑制炎症因子、增强免疫功能、维持肠道稳态从而延缓心衰进展。

3.1 中药单体川芎核心成分是川芎嗪,川芎嗪可通过改善肠道微循环来修复肠道黏膜屏障[26]。丹参富含丹参酮,具有抗炎、抗氧化、抗纤维化等作用,研究发现丹参酮可以促进肠黏膜上皮微循环,保护肠黏膜屏障[27]。黄芪具有改善心肌能量代谢、增强心肌收缩力、利尿的作用[28],有研究显示黄芪可以使肠道有益菌属的丰富度增加,抑制有害菌属的繁殖,增加SCFA,维持肠道内环境稳态[29]。此外,其他常用于治疗心力衰竭的药物,如红花、党参、山药等均可以调节肠道菌群的失衡,恢复肠道稳态,从而延缓心衰进展[30]。

3.2 中药复方Zhou等[31]研究表明,小青龙汤可以减轻心衰大鼠肠黏膜损伤,减少循环LSP,抑制肠道炎症,增加SCFA中乙酸和丁酸水平,延缓心衰进展。Zhao等[32]发现四逆汤治疗大鼠后,大鼠肠黏膜细菌结构和肠道屏障功能得到恢复,SCFA的产生菌增加,心功能得到改善。Wang等[33]研究证实人参定志汤可以调节大鼠肠道微生物群,增加SCFA和抗炎菌的比例,改善线粒体能量代谢,从而提高大鼠心功能,为治疗心衰提供新的思路和方法。

3.3 针灸疗法针刺作为一种特殊的中医微生态调节制剂,具有疏通经络、扶正祛邪的作用[34]。王树东等[35]发现温和灸大鼠关元穴可有效升高肠道中有益菌群数量。此外,针灸还可以调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制心肌纤维化,降低血清BNP和血管紧张素Ⅱ水平。目前研究针灸调节肠道菌群治疗心衰的机制尚不清晰,需要更多临床研究去证实。

4 总结与展望

心衰的发病机制复杂,且病死率、再住院率居高不下,至今仍是医学界的难题。近年来的研究表明肠道菌群与心衰存在联系,这与中医经典理论“心合小肠”不谋而合。研究证实中医通过修复肠道屏障、调节肠道菌群及其代谢物,进而抑制炎症反应、改善能量代谢、增强免疫功能。但对肠道菌群类别调节机制、免疫通路、菌群自身代谢产物及能量代谢等领域的研究和观察还有待进一步明确。中医对心衰的干预是否与改善肠道菌群有关,还需进一步的基础研究证实。希望未来不断发挥中医的优势,为心衰的治疗提供更为有效的方法。